Istnieją obszerne dowody na to, że hormony glukokortykoidowe zaburzają odzyskiwanie pamięci o doświadczeniach wzbudzających emocje. Chociaż wiadomo, że wpływ glukokortykoidów na zaburzenia odzyskiwania pamięci zależy od szybkich interakcji z aktywnością noradrenergiczną wywołaną pobudzeniem, dokładny mechanizm leżący u podstaw tego przypuszczalnie niegenomowego działania glukokortykoidów pozostaje do wyjaśnienia. Tutaj pokazujemy, że układ endokannabinoidowy hipokampa, szybko aktywowany system przekaźników wstecznych, bierze udział w pośredniczeniu w działaniu glukokortykoidów na odzyskiwanie kontekstowej pamięci strachu. Ogólnoustrojowe podawanie kortykosteronu (0,3–3 mg/kg) samcom szczurów Sprague-Dawley na 1 godzinę przed badaniem retencji zaburzało odzyskiwanie kontekstowej pamięci strachu, nie zakłócając odzyskiwania słuchowej pamięci strachu ani nie wpływając bezpośrednio na ekspresję zamrożenia. Co ważne, blokada hipokampa receptorów CB1 za pomocą AM251 zapobiegła upośledzającemu działaniu kortykosteronu na odzyskiwanie kontekstowej pamięci strachu, podczas gdy ta sama upośledzająca dawka kortykosteronu zwiększała poziomy endokannabinoidu 2-arachidonoiloglicerolu w hipokampie. Stwierdziliśmy również, że antagonizm aktywności receptorów β-adrenergicznych w hipokampie z miejscowymi wlewami propranololu blokuje upośledzenie odzyskiwania pamięci wywołane przez agonistę receptora CB WIN55,212–2. Zatem odkrycia te silnie sugerują, że układ endokannabinoidowy odgrywa pośrednią rolę w regulowaniu szybkiego wpływu glukokortykoidów na aktywność noradrenergiczną, zaburzając odzyskiwanie pamięci o doświadczeniach wzbudzających emocje.
Powszechnie wiadomo, że hormony glukokortykoidowe (GC), uwalniane z kory nadnerczy podczas stresujących epizodów, mogą modulować różne procesy pamięciowe (1–4). Chociaż większość badań skupiała się na wpływie GC na nabywanie i konsolidację pamięci, obszerne dowody wskazują również, że znacznie podwyższone poziomy GC w czasie testów retencji upośledzają odzyskiwanie pamięci w ramach treningu przestrzennego i kontekstowego (5–9). Ponieważ agonista receptora glukokortykoidowego (GR) podawany do hipokampa przed zatrzymaniem powoduje porównywalne upośledzenie odzyskiwania pamięci (10, 11), takie odkrycia sugerują, że wpływ GC na odzyskiwanie pamięci zależy, przynajmniej częściowo, od aktywacji GR w hipokampie. Wyniki badań na ludziach są zgodne z wynikami badań na zwierzętach i wskazują, że podanie egzogennego GC lub narażenie na stresor psychospołeczny na krótko przed badaniem retencji utrudnia odzyskiwanie deklaratywnych (głównie epizodycznych) informacji (7, 12, 13) i zmniejsza aktywność hipokampa (14). Co więcej, wcześniejsze ustalenia wskazują, że informacje wzbudzające emocje są szczególnie wrażliwe na działanie GC utrudniające wyszukiwanie (8) i że pobudzenie emocjonalne podczas sytuacji testowej umożliwia wpływ GC na odzyskiwanie pamięci (15). Wyniki ostatnich badań klinicznych sugerują, że podawanie stresowych dawek GC może mieć wartość terapeutyczną poprzez osłabianie ponownego przeżywania wysoce traumatycznych wspomnień u pacjentów z zespołem stresu pourazowego (PTSD) i innymi zaburzeniami lękowymi (16–19).
Nasze wcześniejsze odkrycie, że GC oddziałują z indukowaną pobudzeniem aktywnością noradrenergiczną, upośledzając odzyskiwanie pamięci zależnej od hipokampa (10, 11, 20, 21) może wyjaśniać, dlaczego GC selektywnie upośledzają odzyskiwanie pamięci o emocjonujących lub traumatycznych doświadczeniach (8). Nie jest jednak jasne, w jaki sposób GC oddziałują z układem noradrenergicznym, wpływając na odzyskiwanie pamięci, ponieważ efekty te wydają się być zbyt szybkie, aby działać poprzez klasyczny genomiczny sposób działania GC (6, 10, 11, 20–23). Wyniki ostatnich badań dotyczących mechanizmu komórkowego leżącego u podstaw szybkiego działania GC sugerują możliwe zaangażowanie układu endokannabinoidowego (24–27). Endogenne ligandy receptorów kannabinoidowych CB1 [tj. anandamid (AEA) i 2-arachidonoiloglicerol (2-AG)] są syntetyzowane na żądanie poprzez rozszczepienie prekursorów błonowych i służą jako przekaźniki wsteczne w synapsach centralnych (28). Wiążą się z receptorami CB1 sprzężonymi z białkiem G w miejscach presynaptycznych, regulując aktywność kanałów jonowych i uwalnianie neuroprzekaźników (29). Obecnie powszechnie wiadomo, że stres i GC mogą wywoływać szybkie zmiany w sygnalizacji endokannabinoidowej w obszarach mózgu wrażliwych na stres (30, 31). Chociaż efekty te badano głównie w odniesieniu do niegenomowego wpływu GC na aktywność osi podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy (25, 26, 30), receptory CB1 są również obficie wyrażane w hipokampie, podstawno-bocznym ciele migdałowatym i innych obszarach mózgu, gdzie modulują transmisję synaptyczną, odpalanie neuronów i pamięć (29, 32–34).
Wcześniej zgłaszaliśmy dowody na to, że GC oddziałują z układem endokannabinoidowym w obrębie ciała podstawno-bocznego ciała migdałowatego, wzmacniając konsolidację pamięci o emocjonujących doświadczeniach treningowych (32, 35). W niniejszym badaniu sprawdziliśmy, czy układ endokannabinoidowy bierze udział w pośredniczeniu w zaburzeniach odzyskiwania pamięci wywołanych GC. Skupiamy się tutaj na odzyskiwaniu kontekstowej pamięci strachu, ponieważ po raz pierwszy odkryliśmy, że ogólnoustrojowy zastrzyk kortykosteronu (CORT) podany na krótko przed testem retencji upośledza odzyskiwanie kontekstowej, ale nie słuchowej pamięci strachu. Ponadto, w świetle obszernych dowodów wskazujących, że wpływ GC na odzyskiwanie pamięci zależy od wywołanej pobudzeniem aktywności noradrenergicznej, zbadaliśmy również, czy endokannabinoidy oddziałują z układem noradrenergicznym w hipokampie, zaburzając odzyskiwanie kontekstowej pamięci strachu.
źródło: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1200742109