Egzogenne kannabinoidy z konopi, wywierają wpływ poprzez receptory kannabinoidowe. Endogenne kannabinoidy, takie jak anandamid (AEA), działają poprzez te same receptory, a ich fizjologiczna rola jest przedmiotem intensywnych badań. Tutaj pokazujemy, że AEA odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu zdrowia immunologicznego jelit. Układ odpornościowy jelit aktywnie toleruje obce antygeny obecne w jelitach poprzez mechanizmy, które są tylko częściowo poznane. Pokazujemy, że AEA przyczynia się do tego krytycznego procesu, promując obecność makrofagów CX3CR1hi, które mają działanie immunosupresyjne. Wyniki te odkrywają ważną dyskusję pomiędzy układem odpornościowym i nerwowym. Ponadto, wraz ze wzrostem rozpowszechnienia spożycia egzogennej marihuany, nasze badanie ma znaczące implikacje dla zdrowia publicznego.
Endogenne kannabinoidy (endokannabinoidy) to małe cząsteczki biosyntetyzowane z glicerofosfolipidu błonowego. Anandamid (AEA) to endogenny kannabinoid jelitowy, który kontroluje apetyt i równowagę energetyczną poprzez zaangażowanie jelitowego układu nerwowego za pośrednictwem receptorów kannabinoidowych. Tutaj odkrywamy rolę AEA i jego receptora, receptora kannabinoidowego 2 (CB2), w regulacji tolerancji immunologicznej w jelitach i trzustce. Praca ta pokazuje główną rolę immunologiczną endokannabinoidu. Ostra cząsteczka kapsaicyny (CP) ma podobne działanie jak AEA; jednakże CP działa poprzez zaangażowanie receptora waniloidowego TRPV1, powodując lokalną produkcję AEA, która działa poprzez CB2. Pokazujemy, że zaangażowanie receptorów kannabinoidowych / waniloidowych zwiększa liczbę i funkcję immunosupresyjną regulatorowych makrofagów CX3CR1hi (Mϕ), które wyrażają najwyższy poziom takich receptorów wśród komórek odpornościowych jelit. Dodatkowo myszy TRPV1-/- lub CB2-/- mają mniej CX3CR1hi Mϕ w jelitach. Leczenie myszy CP prowadzi również do różnicowania podzbioru regulatorowego komórek CD4+, komórek Tr1, w sposób zależny od IL-27 in vitro i in vivo. W demonstracji funkcjonalnej tolerancję wywołaną zaangażowaniem TRPV1 można przenieść na nieotyłe myszy z cukrzycą (NOD) [model cukrzycy typu 1 (T1D)] poprzez przeniesienie limfocytów T CD4+. Ponadto doustne podawanie AEA myszom NOD zapewnia ochronę przed T1D. Nasze badanie ujawnia rolę układu endokannabinoidowego w utrzymaniu homeostazy odpornościowej w jelitach/trzustce i ujawnia komunikację między układem nerwowym i odpornościowym za pomocą odrębnych receptorów.
Układ endokannabinoidowy (ECS) jest wysoce konserwatywny w procesie ewolucji sięgającym co najmniej 600 milionów lat (1). Składa się z (i) endokannabinoidów lipidowych; (ii) ich receptory, takie jak receptory sprzężone z białkiem G, receptor kannabinoidowy 1 (CB1), receptor kannabinoidowy 2 (CB2) i bramkowany ligandem receptor waniloidowy 1 z kanałem kationowym (tj. TRPV1); oraz (iii) enzymy, takie jak hydrolaza amidów kwasów tłuszczowych (FAAH), które regulują poziom endokannabinoidów in vivo (2). ECS wpływa na kilka aspektów fizjologii ssaków, szczególnie w jelitach. Endogenne kannabinoidy, takie jak anandamid (AEA), należą do rodziny N-acyloetanoloamin i są syntetyzowane z glicerofosfolipidów błonowych (3, 4). AEA to jelitowy endokannabinoid, który angażuje powiązane z nim receptory w jelitowym układzie nerwowym i przyczynia się do kontroli apetytu i równowagi energetycznej (5). Tutaj odkryliśmy rolę ECS w regulacji homeostazy immunologicznej na osi jelita – trzustka.
Układ odpornościowy jelit jest stale narażony na działanie różnych antygenów. Należy uruchomić skuteczną odpowiedź immunologiczną przeciwko urazom chorobotwórczym; musi jednak zachować tolerancję na ogromną ilość antygenów, takich jak te występujące we florze komensalnej, endogennych metabolitach i składnikach żywności. Jednojądrzaste fagocyty (MNP), takie jak makrofagi CX3CR1hi (Mϕ) i komórki dendrytyczne CD103+ (DC), które są obficie obecne w blaszce właściwej jelita cienkiego (siLP), odgrywają zasadniczą rolę w utrzymaniu tej znakomitej równowagi między stanem zapalnym a tolerancją (6). .
Na podstawie poziomu ekspresji receptora chemokin CX3CR1 zidentyfikowano dwie funkcjonalnie i fenotypowo odrębne populacje MNP w jelitach. Chociaż obie populacje różnią się od monocytów pochodzących z krwi, CX3CR1hi Mϕ mają charakter regulacyjny, podczas gdy komórki CX3CR1lo są utrwalaczami stanu zapalnego (7). Adopcyjny transfer CX3CR1hi Mϕ zapewnia ochronę przed chorobami zapalnymi, takimi jak zapalenie jelita grubego, w modelach mysich (8). Jednakże sygnał mikrośrodowiska, który „edukuje” monocyty i promuje różnicowanie w CX3CR1hi (w przeciwieństwie do CX3CR1lo) Mϕ, nadal pozostaje nieuchwytny. Coraz bardziej docenia się fakt, że MNP odgrywają kluczową rolę w równowadze jelitowej. Identyfikacja kluczowych elementów warunkujących, że MNP siLP stają się tolerogenne, umożliwi zbadanie strategii, które mogą być pomocne w zapewnieniu ochrony przed chorobami zapalnymi.
Opisane tutaj badania łączą układ nerwowy (odpowiedzialny za wykrywanie kannabinoidów egzogennych, takich jak marihuana, a także endogennych) z jedną z najbardziej podstawowych właściwości układu odpornościowego, tj. utrzymaniem w jelitach środowiska tolerującego odporność. Badania te mają wpływ na używanie i nadużywanie marihuany, szczególnie w odniesieniu do preparatów przeznaczonych do spożycia, a także, co bardzo istotne, na nowe sposoby zrozumienia i leczenia chorób ludzkich.
źródło: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1612177114