Obszerne dowody wskazują, że podstawno-boczny kompleks ciała migdałowatego (BLA) moduluje konsolidację wspomnień w celu uzyskania emocjonalnie wzbudzających doświadczeń, co wiąże się z aktywacją układu glukokortykoidowego. Ponieważ BLA wyraża duże zagęszczenie receptorów kannabinoidowych CB1, w niniejszych eksperymentach zbadano, czy układ endokannabinoidowy w BLA wpływa na konsolidację pamięci i czy glukokortykoidy oddziałują z tym układem. Agonista receptora CB1 WIN55,212-2 (5–50 ng na 0,2 µl na stronę), podawany obustronnie do BLA samców szczurów Sprague-Dawley natychmiast po treningu unikania hamowania, indukował zależne od dawki wzmocnienie 48-godzinnej retencji. Odwrotnie, antagonista receptora CB1 AM251 (0,07–0,28 ng na 0,2 µl na stronę) podawany po szkoleniu w zakresie upośledzenia retencji wywołanego unikaniem hamowania indukowanego przez BLA. Co więcej, wlewy wewnątrz BLA niskiej i nieniszczącej dawki AM251 (0,14 ng na 0,2 µl na stronę) blokowały poprawę pamięci wywołaną równoczesnym podawaniem WIN55,212-2. Opóźnione wlewy WIN55,212-2 lub AM251 podawane do BLA 3 godziny po treningu lub bezpośrednie wlewy tych leków do sąsiedniego centralnego ciała migdałowatego bezpośrednio po treningu nie zmieniły znacząco wydajności retencji. Wreszcie, wlewy wewnątrz BLA niskiej i w inny sposób nieniszczącej dawki AM251 (0,14 ng na 0,2 µl na stronę) blokowały efekt wzmacniający pamięć wywołany ogólnoustrojowym podawaniem kortykosteronu (3 mg/kg, podskórnie). Odkrycia te wskazują, że endokannabinoidy w BLA zwiększają konsolidację pamięci i sugerują, że aktywność CB1 w tym obszarze mózgu jest wymagana, aby umożliwić działanie glukokortykoidów na poprawę konsolidacji pamięci.
Układ endokannabinoidowy odgrywa ważną rolę regulacyjną w kilku funkcjach mózgu, w tym w poruszaniu się, emocjonalności, karmieniu i kontroli bólu (1). Endokannabinoidy — czyli anandamid i 2-arachidonoiloglicerol (2-AG) — są syntetyzowane na żądanie poprzez rozszczepienie prekursorów błonowych i służą jako przekaźniki wsteczne w synapsach centralnych (2). Wiążą się z receptorem kannabinoidowym podtypu 1 (receptor CB1) na zakończeniach aksonów, regulując aktywność kanałów jonowych i uwalnianie neuroprzekaźników (3). Dowody na to, że receptory CB1 ulegają silnej ekspresji w hipokampie, korze przedczołowej i ciele migdałowatym (4) sugerują, że układ endokannabinoidowy może brać udział w regulacji uczenia się i pamięci. Wiadomo, że osoby nadużywające marihuany doświadczają deficytów w pamięci roboczej i krótkotrwałej (5, 6), a efekty te zależą częściowo od zmienionej aktywności hipokampa i kory przedczołowej (5, 7, 8). Badania na zwierzętach, które umożliwiają bardziej kontrolowany schemat podawania leków i bardziej ciągłe testy behawioralne, potwierdziły ustalenia na ludziach i dodatkowo sugerują, że leczenie kannabinoidami wpływa na kodowanie i procesy konsolidacji pamięci (5, 9, 10).
Powszechnie wiadomo, że podstawno-boczny kompleks ciała migdałowatego (BLA; składający się z jąder podstawnych bocznego, podstawnego i dodatkowego) bierze udział w pośredniczeniu wpływu hormonu stresu na tworzenie pamięci o doświadczeniach wzbudzających emocje (11, 12). Receptory CB1 ulegają silnej ekspresji w BLA, gdzie modulują transmisję synaptyczną (13) i odpalanie neuronów (14). Takie modulujące wpływy w BLA mogą przyczyniać się do emocjonalnie istotnych skutków behawioralnych leków kannabinoidowych. Powszechnie wiadomo, że kannabinoidy podawane ogólnoustrojowo dwufazowo modulują stany emocjonalne i nastroju (15-17). Ponadto ostatnie odkrycia wskazują, że stymulacja receptora CB1 w BLA wywiera efekt podobny do lęku (18). Co więcej, endokannabinoidy w kompleksie ciała migdałowatego ułatwiają konsolidację pamięci związaną z uczeniem się strachu (19), a także wygaszanie wspomnień awersyjnych (20). Jednak w badaniach nie sprawdzano jeszcze, czy BLA jest krytycznym obszarem ciała migdałowatego zaangażowanym w pośredniczenie w działaniu kannabinoidów na konsolidację pamięci.
Niektóre odkrycia wskazują, że aktywność endokannabinoidów jest niezbędna do pośredniczenia w niektórych ośrodkowych efektach glukokortykoidów (21, 22). W szczególności wykazano, że w ciągu kilku minut po podaniu glukokortykoidy ułatwiają wytwarzanie i uwalnianie endokannabinoidów w określonych obszarach podwzgórza regulujących aktywność osi podwzgórze–przysadka–kora nadnerczy (23, 24). Takie interakcje są interesujące w świetle coraz większej liczby dowodów na to, że glukokortykoidy, oprócz powolnego wpływu na transkrypcję genów, wykazują także szereg szybkich działań fizjologicznych (25). Istnieją obszerne dowody na to, że hormony glukokortykoidowe nasilają długoterminową konsolidację emocjonalnie wzbudzających doświadczeń obejmujących szybkie działanie na wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne w BLA (26, 27). Dlatego możliwe jest, że układ endokannabinoidowy w BLA pośredniczy w działaniu stresu i glukokortykoidów na konsolidację pamięci.
W niniejszych eksperymentach zbadano, czy układ kannabinoidowy w BLA wpływa na konsolidację pamięci o doświadczeniach wzbudzających emocje i czy aktywność CB1 odgrywa ważną rolę w pośredniczeniu w działaniu glukokortykoidów na poprawę pamięci. W pierwszym eksperymencie różne dawki agonisty receptora CB1 WIN55,212-2 podawano BLA bezpośrednio po treningu unikania hamowania motywowanego awersyjnie. Retencję testowano 48 godzin po próbie treningowej. W drugim eksperymencie badano wpływ natychmiastowych potreningowych wlewów wewnątrz BLA antagonisty receptora CB1 AM251 w celu ustalenia, czy endogennie uwalniane kannabinoidy mogą odgrywać rolę w konsolidacji pamięci. Aby kontrolować specyficzność czasu i miejsca, inne grupy szczurów otrzymały infuzje WIN55,212-2 lub AM251 wewnątrz BLA 3 godziny po treningu lub infuzje tych leków do sąsiadującego centralnego jądra ciała migdałowatego (CeA). W trzecim eksperymencie wykorzystano jednoczesne wlewy WIN55,212-2 i niepowodującą upośledzenia dawkę antagonisty receptora CB1 AM251 w celu zbadania, czy działanie WIN55,212-2 wzmacniające pamięć wynika z selektywnej aktywacji receptorów CB1. Na koniec w ostatnim eksperymencie sprawdzano, czy aktywność CB1 w BLA jest wymagana do umożliwienia indukowanego glukokortykoidami wzmocnienia konsolidacji pamięci.
źródło: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0900835106