Endogenne kannabinoidy wiążą się i aktywują dwa receptory sprzężone z białkiem G, głównie centralny receptor kannabinoidowy typu 1 (CB1) i obwodowy receptor kannabinoidowy typu 2 (CB2). Podczas gdy CB1 pośredniczy w działaniu kannabinoidów psychotropowych, przeciwbólowych i orektycznych, CB2 ostatnio powiązano z regulacją zwłóknienia wątroby i miażdżycy. Tutaj pokazujemy, że myszy z niedoborem CB2 mają znacznie przyspieszoną związaną z wiekiem utratę kości beleczkowej i ekspansję kory, chociaż grubość kory pozostaje niezmieniona. Zmiany te przypominają ludzką osteoporozę i mogą wynikać ze zróżnicowanej regulacji przebudowy kości beleczkowej i korowej. Fenotyp CB2–/– charakteryzuje się także zwiększoną aktywnością osteoblastów beleczkowatych (komórek tworzących kość), zwiększoną liczbą osteoklastów (komórek resorbujących kość) i wyraźnie zmniejszoną liczbą prekursorów osteoblastów trzonu kości. CB2 ulega ekspresji w osteoblastach, osteocytach i osteoklastach. Agonista specyficzny dla CB2, który nie ma żadnego działania psychotropowego, zwiększa liczbę i aktywność osteoblastów wewnątrzkorowych oraz hamuje osteoklastogenezę beleczkową, najwyraźniej poprzez hamowanie proliferacji prekursorów osteoklastów i aktywatora receptora ekspresji ligandu NF-κB w osteoblastach/komórkach zrębowych pochodzących ze szpiku kostnego. Ten sam agonista łagodzi utratę masy kostnej wywołaną owariektomią i wyraźnie stymuluje grubość kory poprzez odpowiednie zmniejszenie liczby osteoklastów i stymulację tworzenia kości wewnątrzkorowej. Wyniki te pokazują, że układ endokannabinoidowy jest niezbędny do utrzymania prawidłowej masy kostnej poprzez sygnalizację osteoblastyczną i osteoklastyczną CB2. Dlatego CB2 stanowi cel molekularny w diagnostyce i leczeniu osteoporozy, najczęstszej choroby zwyrodnieniowej w krajach rozwiniętych.
Endogenne kannabinoidy wiążą się i aktywują receptory kannabinoidowe 1 i 2 (odpowiednio CB1 i CB2). Oba są receptorami z siedmioma domenami transbłonowymi i mają 44% identyczności. Są one sprzężone z hamującą podklasą białek regulatorowych wiążących nukleotydy guaninowe białek G i hamują stymulowaną aktywność cyklazy adenylowej (1). To, że CB1 i CB2 nie są funkcjonalnie identyczne, wykazano poprzez selektywną regulację kanałów jonowych tylko przez CB1 (2). CB1 jest obecny w mózgu i neuronach obwodowych i odpowiada za większość działań leków kannabinoidowych i endokannabinoidów na ośrodkowy układ nerwowy (3, 4). CB2 odnotowano w układzie odpornościowym (5), marskości wątroby (6) i blaszkach miażdżycowych (7).
U kręgowców masę i kształt kości determinuje ciągła przebudowa, na którą składa się skoordynowane i zrównoważone działanie osteoklastów, komórek resorbujących kość, i osteoblastów, komórek tworzących kości. Osteoporoza, najczęstsza choroba zwyrodnieniowa krajów rozwiniętych, wynika z zaburzenia tej równowagi, co prowadzi do utraty masy kostnej i zwiększonego ryzyka złamań. Niedawno doniesiono, że przebudowa kości podlega centralnej kontroli poprzez szlaki obejmujące przekazywanie sygnałów przez podwzgórzowe receptory dla leptyny i neuropeptydu Y (8, 9), które są również związane z regulacją poziomu endokannabinoidów w mózgu (10). Obserwacje te doprowadziły nas do oceny roli układu sygnalizacyjnego endokannabinoidów w regulacji masy kostnej. Rzeczywiście, wykazujemy tutaj fenotyp niskiej masy kostnej u myszy z niedoborem obwodowego receptora kannabinoidowego (CB2), który zwykle ulega ekspresji w osteoblastach, osteoklastach i ich prekursorach. Agonista specyficzny dla CB2, który nie ma działania psychotropowego ani innego działania ośrodkowego, reguluje aktywność tych komórek i łagodzi utratę masy kostnej wywołaną wycięciem jajników (OVX). Dane te sugerują ważną rolę regulacyjną układu endokannabinoidowego w kości i oferują cele molekularne dla rozwoju podejść diagnostycznych i terapeutycznych do osteoporozy.
źródło: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0504187103