Szczyt zaburzeń lękowych przypada na okres dojrzewania, okresu rozwojowego charakteryzującego się dynamicznymi zmianami w ekspresji genów, obwodach czołowo-limbicznych i sygnalizacji endokannabinoidowej. W tym międzygatunkowym badaniu zidentyfikowano gen równoległy na podstawie interakcji rozwojowych u ludzi i mysi model typu knock-in tego samego polimorfizmu hydrolazy amidów kwasów tłuszczowych (FAAH). Wpływ zmienności genetycznej FAAH na obwody czołowo-limbiczne i stany lękowe u myszy i ludzi pojawia się w okresie dojrzewania, gdy poziom anandamidu spada, ale nie wcześniej. Odkrycia te mają ważne implikacje dla identyfikacji ryzyka choroby i precyzyjnego ukierunkowania terapii na stan biologiczny rozwijającego się mózgu w zależności od zmian rozwojowych w ekspresji genów i dojrzewaniu obwodów nerwowych.
Zbadaliśmy, czy zmiany genetyczne w sygnalizacji endokannabinoidowej związane z powszechnym polimorfizmem hydrolazy amidów kwasów tłuszczowych (FAAH), który zmienia poziomy anandamidu endokannabinoidowego (AEA), wpłyną na rozwój obwodów czołowo-limbicznych związanych z zaburzeniami lękowymi. W próbce obrazowania pediatrycznego obejmującej ponad 1000 dzieci w wieku od 3 do 21 lat wykazujemy wpływ genotypu FAAH specyficzny dla łączności czołowo-limbicznej, który pojawia się w wieku około 12 lat i towarzyszą mu zmiany w zachowaniu związanym z lękiem. Korzystając z mysiego modelu typu knock-in polimorfizmu FAAH, który kontroluje tło genetyczne i środowiskowe, potwierdzamy różnice fenotypowe w obwodach czołowo-jądrowych i zachowaniach związanych z lękiem do 45. dnia po urodzeniu (P45), kiedy poziomy AEA zaczynają spadać, a także w P75, ale nie wcześniej. Wyniki te, zbieżne w zależności od gatunku i poziomu analizy, podkreślają znaczenie leżącej u podstaw neurobiologii rozwojowej w pojawianiu się wpływu genetycznego na obwody i funkcje mózgu. Co więcej, wyniki mają istotne implikacje dla identyfikacji ryzyka choroby i precyzyjnego ukierunkowania terapii na stan biologiczny rozwijającego się mózgu w zależności od zmian rozwojowych w ekspresji genów i dojrzewaniu obwodów nerwowych.
Zaburzenia lękowe zwykle pojawiają się w okresie dojrzewania, kiedy częstość występowania chorób psychicznych jest najwyższa (1, 2). Faza rozwojowa okresu dojrzewania charakteryzuje się dynamicznymi zmianami w ekspresji genów, obwodach czołowo-limbicznych (3, 4) i ogólnym napięciu układu endokannabinoidowego, które są powiązane z lękiem (5–7).
Układ endokannabinoidowy kortykolimbiczny podlega dynamicznym zmianom w trakcie rozwoju. Początek okresu dojrzewania charakteryzuje się najwyższą ekspresją receptora kannabinoidowego typu 1 (CB1) zarówno w korowych, jak i podkorowych obszarach mózgu, przy czym ekspresja CB1 spada do poziomu u dorosłych w całym okresie dojrzewania (8, 9). W ciele migdałowatym i korze przedczołowej ekspresja hydrolazy amidów kwasów tłuszczowych (FAAH) wykazuje przejściowy wzrost od 35. dnia po urodzeniu (P35) do P45 w okresie dojrzewania u myszy (10). Zgodnie z regulacyjną rolą FAAH, poziomy anandamidu (AEA) wykazują odwrotny wzór: szczyt w P35, a następnie spadek w okresie dojrzewania (10, 11). AEA jest endogennym ligandem receptora CB1, co sugeruje, że jednoczesne zmiany w ekspresji AEA i CB1 odzwierciedlają zmniejszającą się sygnalizację endokannabinoidową w okresie dojrzewania (12), co może wiązać się ze wzrostem ryzyka wystąpienia lęku (ryc. 1).
źródło: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1600013113