Podczas gdy endokannabinoidy (EC) i konopie były pierwotnie badane ze względu na ich wpływ na układ nerwowy, teraz jest jasne, że EC są również wytwarzane na obwodzie, gdzie regulują kilka procesów fizjologicznych, w tym przechowywanie energii, metabolizm glukozy i lipidów, wydzielanie i synteza insuliny oraz funkcję hepatocytów. W obrębie wyspy trzustkowej Langerhansa istnieje autonomiczny system endokannabinoidowy (ECS). Komórki beta (β) zawierają wszystkie enzymy niezbędne do syntezy i degradacji EC; EC są wytwarzane w odpowiedzi na depolaryzację komórkową; ich wpływ parakrynny na komórki β głównie odbywa się poprzez receptor kannabinoidowy 1 (CB1R), który jest obecny na wszystkich komórkach β; regulują wydzielanie insuliny w warunkach basalnych oraz stymulowane glukozą i inkretynami, a także odpowiedzi komórek β na różne czynniki stresowe. Ponadto zaczynają się pojawiać dowody z badań przedklinicznych, że autonomiczny ECS wyspy trzustkowej odgrywa kluczową rolę w zapaleniu indukowanym otyłością w wyspach trzustki, a blokery CB1R mogą łagodzić uszkodzenia i apoptozę komórek β spowodowane różnymi przyczynami. Przeanalizujemy dokładnie literaturę dotyczącą wpływu EC i ich receptorów na komórki β oraz inne typy komórek w obrębie wysp trzustkowej. Potencjał terapeutyczny substancji docelowych EC/CB1R i CB2R jest istotny, ponieważ receptory te należą do grupy docelowych receptorów sprzężonych z białkiem G. Obecne badania nad ECS muszą być uważane za wstępne, zwłaszcza w odniesieniu do fizjologii wysp trzustkowych u ludzi, i konieczne są dalsze badania, aby przekształcić podstawowe odkrycia komórkowe w praktykę kliniczną. Również stosowanie bezpiecznych, klinicznie zatwierdzonych modyfikatorów CBR, zarówno z jak i bez kombinacji obniżających glukozę, obecnie stosowanych w leczeniu cukrzycy i otyłości, wymaga dalszych badań.
Zdrowe komórki β w wyspach trzustkowych Langerhansa, składających się zmagazynowanej insuliny, są gotowe do szybkiej i wrażliwej odpowiedzi na gwałtowne zmiany stężenia glukozy we krwi poprzez szybkie wydzielanie insuliny z zapasów, a następnie szybkie uzupełnianie zapasów poprzez nową syntezę insuliny. Jednak upośledzenie odpowiedzi insuliny wynika z chronicznego przeżywania nadmiernego pożywienia i niekorzystnych stylów życia, które z kolei prowadzą do uszkodzenia komórek β i cukrzycy. Fizjologia i mechanizm wydzielania insuliny z komórek β są dobrze zorganizowane i obejmują szereg zdarzeń sygnalizacyjnych (1–3): 1) kluczowe transportery glukozy, GLUT-2 u gryzoni i GLUT-1 u ludzi, umożliwiają wejście glukozy do komórek β; 2) następnie w wyniku glikolizy wytwarzany jest ATP; 3) wzrastający stosunek ATP/ADP zamyka wewnętrznie prostujące kanały potasowe wrażliwe na ATP (KATP), odpowiedzialne za wypływ jonów potasu z komórek β i utrzymanie potencjału błonowego w spoczynku; 4) spadek wypływu jonów potasu powoduje depolaryzację błony komórkowej, a następnie otwarcie L-typowych napięciowo-zależnych kanałów wapniowych (VDCC), umożliwiając napływ jonów wapnia (Ca2+) do komórek β; 5) synchroniczne oscylacje podwyższonego cytozolicznego Ca2+ i pobudliwości błony stymulują uwalnianie insuliny z komórek β do krążenia systemowego. Wszystkie te zdarzenia są modyfikowane przez wpływy wzmacniające i hamujące, a tutaj zaczyna działać ECS.
Dużo uwagi poświęcono aktywacji receptorów błonowych z superfamilii receptorów sprzężonych z białkiem G w odpowiedzi na wydzielanie inkretyn z jelit. Ta uwaga była uzasadniona, ponieważ doprowadziła do powstania nowej klasy związków, agonistów receptora peptydu podobnego do glukagonu typu 1 (GLP-1R), które obecnie są powszechnie stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2DM). Obniżają one stężenie glukozy we krwi poprzez zwiększenie wydzielania i syntezy insuliny w wyniku bezpośredniego aktywowania adenylacyjnej cyklazy (AC), co prowadzi do wzrostu poziomów cAMP w komórkach β oraz aktywacji kaskady kinazy białkowej zależnej od cAMP (PKA). Dodatkowym korzyścią jest to, że ich chroniczne stosowanie prowadzi do zmniejszenia spożycia pokarmu z powodu działania centralnego (4, 5). Ponadto mają one korzystne działania na układ sercowo-naczyniowy (6–11). W przeciwieństwie do tego istnieją wpływy hamujące na wydzielanie insuliny związane z aktywacją błonowych receptorów sprzężonych z białkiem G, z aktywacją receptorów somatostatyny będących najbardziej badanymi i klinicznie istotnymi (12, 13). Ostatnio stało się jasne, że receptory kannabinoidowe (CBR), które również są receptorami sprzężonymi z białkiem G, są obecne w wyspach trzustkowych i szczególnie w komórkach β (14–23). Teraz również wiemy, że endogenne ligandy CB1R i syntetyczne agonisty przyczyniają się do hamowania glukozą pobudzonego wydzielania insuliny (GSIS) poprzez hamowanie AC i są zaangażowane w adaptację (i nieprzystosowanie) komórek β do przedłużonego przeciążenia składnikami odżywczymi i stanu zapalnego (18, 24, 25).
źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8287299/