Autor: admin

Endokannabinoidy działające poprzez receptory CB1 (CB1R) odgrywają kluczową rolę w regulacji homeostazy energetycznej, co stanowiło podstawę do opracowania farmaceutycznego antagonistów CB1R w leczeniu otyłości. Pomimo skuteczności pierwszego w swojej klasie antagonisty CB1R, rimonabantu, w łagodzeniu otyłości i jej wielokrotnych powikłań kardiometabolicznych, został on wycofany z użycia klinicznego ze względu na działania niepożądane neurofizjatryczne ośrodkowego układu nerwowego, co zatrzymało dalszy rozwój terapeutyczny tej klasy związków. W porównaniu do mózgu receptory CB1R są wyrażane na niskim, ale funkcjonalnym poziomie w narządach obwodowych zaangażowanych w regulację homeostazy energetycznej, takich jak wątroba, mięśnie szkieletowe, tkanka tłuszczowa i trzustka. W ostatnich badaniach przedklinicznych selektywne ukierunkowanie tych receptorów przez „antagonisty CB1R drugiej generacji” o ograniczonym oddziaływaniu na ośrodkowy układ nerwowy replikowało korzyści metaboliczne rimonabantu w modelach myszy otyłych i chorych na cukrzycę, bez wywoływania efektów ubocznych związanych z ośrodkowym układem nerwowym. Zwiększona aktywność CB1R przyczynia się także do złożonych, wieloczynnikowych zaburzeń, takich jak różne formy zwłóknienia tkanek, leczenie których może korzystać z jednoczesnego zaangażowania więcej niż jednego celu terapeutycznego. W związku z tym nowe „antagonisty CB1R trzeciej generacji” stanowiące hybrydowe inhibitory CB1R i indukowalnej syntazy tlenku azotu zostały przetestowane w modelach myszy z marskością wątroby i płuc, gdzie ich skuteczność przeciwfibrotyczna okazała się większa niż skuteczność leków hamujących tylko jeden z tych celów. W tej recenzji omówimy wyzwania i możliwości, jakie stwarzają antagonisty CB1R drugiej i trzeciej generacji, oraz ich potencjalne zastosowania terapeutyczne.

Odkrycie receptorów kannabinoidów sprzężonych z białkami G i ich endogennych ligandów we wczesnych latach 90. XX wieku doprowadziło do gwałtownego wzrostu informacji na temat ich roli w różnych fizjopatologiach i, co za tym idzie, jako potencjalnych celów farmakoterapeutycznych. Rola endokannabinoidów działających poprzez hipotalamiczne receptory kannabinoidowe typu 1 (CB1R) jako czynników pobudzających apetyt, oreksyjnych (Di Marzo et al., 2001), była podstawą do opracowania farmaceutycznego antagonistów CB1R w leczeniu otyłości i jej powikłań metabolicznych. W kilku wieloośrodkowych badaniach klinicznych III fazy, pierwszy w swojej klasie antagonist/inwersyjny agonista CB1R, rimonabant, nie tylko spowodował utratę wagi u osób z zespołem metabolicznym, ale także istotnie poprawił liczne parametry kardiometaboliczne zmienione w otyłości, takie jak obwód talii, hemoglobina A1c, HDL, cholesterol i triglicerydy w osoczu (Despres et al., 2005; Van Gaal et al., 2008). W tym samym czasie prowadzono wiele badań klinicznych nad antagonistami CB1R (taranabant, otenabant, ibipinabant) (Tabela 1). Pomimo zatwierdzenia rimonabantu do użytku klinicznego w około 40 krajach, niepożądane efekty neuropsychiatryczne ośrodkowego układu nerwowego, takie jak lęk i zwiększona skłonność samobójcza (Christensen et al., 2007), spowodowały jego wycofanie z rynku w 2008 roku. To zatrzymało dalszy rozwój farmaceutyczny całej tej klasy związków (Tabela 1) oraz przerwało rozwój badań związanych z receptorami CB1R (Rysunek 1).

Rysunek 1. Skutki wycofania rimonabantu z rynku dla badań związanych z receptorem CB1R.

źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8605822/

Narastające dowody wskazują, że nadmiernie aktywny układ endokannabinoidowy (ECS) może przyczyniać się do rozwoju cukrzycy, sprzyjając pobieraniu i gromadzeniu energii, zaburzając zarówno metabolizm glukozy, jak i lipidów, wywierając proapoptotyczne działanie w komórkach beta trzustki oraz ułatwiając stan zapalny w wyspach trzustkowych. Ponadto hiperkalcemia związana z cukrzycą również została wskazana jako czynnik wywołujący zakłócenia w ECS, nasilając procesy patologiczne wspomniane wcześniej, co ostatecznie prowadzi do błędnego kręgu. Przekonujące dowody z badań przedklinicznych wskazują, że ECS wpływa również na cukrzycowo-indukowany stres oksydacyjny, stan zapalny, włóknienie i następujące po nich uszkodzenia tkanek w narządach docelowych powikłań cukrzycowych. W tym przeglądzie przedstawiamy aktualizację dotyczącą roli ECS w patogenezie cukrzycy oraz mikronaczyniowych powikłań cukrzycowych (retinopatii, nefropatii i neuropatii) i powikłań sercowo-naczyniowych. Omawiamy również potencjał terapeutyczny związany z ukierunkowywaniem ECS.

Główny psychoaktywny składnik Cannabis sativa, Δ9‐tetrahydrocannabinol (THC), został zidentyfikowany 50 lat temu. Od tego czasu wiele wysiłku zostało skierowane na identyfikację endogennych związków, których działanie biologiczne jest naśladowane przez THC, oraz na wyjaśnienie ich roli w różnych procesach fizjologicznych i patologicznych. Układ endokannabinoidowy (ECS) obejmuje endokannabinoidy (ECs), enzymy regulujące ich produkcję i degradację oraz receptory, przez które przekazują sygnały. Anandamid (AEA) i 2-arachidonoylglicerol (2-AG), najbardziej zbadane endokannabinoidy, to biologicznie aktywne mediatory lipidowe produkowane z fosfolipidów błony komórkowej. ECs są syntezyowane „na żądanie”, AEA głównie poprzez hydrolizę N-arachidonoylofosfatydyloetanolaminy przez fosfolipazę D, a 2-AG z diacyloglicerolu przez diacyloglicerol lipazę (DGL), choć istnieją również równoległe ścieżki biosyntezy. Po wytworzeniu, AEA lub 2-AG są natychmiast uwalniane, aby oddziaływać na swoje receptory, a następnie szybko degradowane przez hydrolazę amidu kwasu tłuszczowego lub lipazę monoacyloglicerolową (MGL) odpowiednio. Efekty ECs są przekazywane głównie przez sprzężone z białkiem Gi/o receptory kannabinoidowe 1 lub 2 (receptor CB1/receptor CB2), z możliwym zaangażowaniem dodatkowych receptorów, takich jak GPR-55. AEA sygnalizuje głównie za pośrednictwem receptorów CB1, podczas gdy 2-AG jest pełnym agonistą zarówno receptorów CB1, jak i CB2. Aktywacja receptora prowadzi do różnorodnych odpowiedzi biochemicznych, w tym hamowania kanałów wapniowych zależnych od napięcia i aktywności adenylanu cyklazy, prowadząc do obniżenia poziomu cAMP, a także aktywacji kanałów K+, fosfolipaz i szlaków MAPK, te ostatnie za pośrednictwem mechanizmów niezależnych od białka G (Howlett et al., 2010; Horváth et al., 2012).

źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4941127/

Ostatnie doniesienia pokazały, że receptory kannabinoidowe typu 1 (CB1R) są wyrażane w komórkach β trzustki, gdzie indukują śmierć komórkową i zatrzymanie cyklu komórkowego poprzez bezpośrednie hamowanie aktywacji receptora insuliny. Tutaj przedstawiamy, że CB1R regulują ekspresję białka przeciwapoptotycznego Bcl-2 oraz regulatora cyklu komórkowego, cykliny D2, w komórkach β trzustki. Traktowanie komórek MIN6 i βTC6 syntetycznym agonistą CB1R, WIN55,212-2, prowadziło do zmniejszenia ekspresji Bcl-2 i cykliny D2, co z kolei indukowało zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G0/G1 oraz apoptozę zależną od kaspazy-3. Dodatkowo, genetyczne usunięcie i farmakologiczne zablokowanie CB1R po urazie u myszy prowadziło do zwiększenia poziomów Bcl-2 i cykliny D2 w komórkach β trzustki. Te wyniki dostarczają dowodów na zaangażowanie Bcl-2 i cykliny D2, pośredniczone przez CB1R, w regulację przeżycia i wzrostu komórek β, stanowiąc podstawę do opracowania nowych interwencji terapeutycznych mających na celu poprawę funkcji i wzrostu komórek β w cukrzycy.

Liczba osób zdiagnozowanych z cukrzycą na całym świecie wzrosła gwałtownie. Jednak obecnie nie jest możliwe bezpośrednie leczenie przyczyny cukrzycy. Cukrzyca typu 1 (T1D) wynika z zniszczenia komórek β przez reakcję autoimmunologiczną, która prowadzi do niedoboru insuliny, natomiast cukrzyca typu 2 (T2D) jest spowodowana opornością na insulinę i niewydolnością komórek β [1]. Dlatego niewystarczająca sekrecja insuliny z powodu utraty komórek β stanowi wspólny i główny składnik patogenezy T1D i T2D, a zmniejszone przeżycie i wzrost komórek β są głównymi mechanizmami utraty komórek β [1]. Masa komórek β, regulowana równoważeniem śmierci i proliferacji komórek β, odgrywa istotną rolę w utrzymaniu optymalnej homeostazy glukozy, określając ilość wydzielanej insuliny do krwi. Dlatego identyfikacja parametrów regulujących śmierć i proliferację komórek β oraz zrozumienie ich mechanizmów molekularnych są szczególnie ważne, i wiele cząsteczek i szlaków sygnalizacyjnych zostało zidentyfikowanych. Wśród nich cyklina D2 i Bcl-2 są istotnymi cząsteczkami w regulacji wzrostu i przeżycia komórek β. Cyklina D2 jest istotnym regulatorem ekspansji komórek β i pobudza postęp cyklu komórkowego od fazy G1 do fazy S. Dodatkowo myszy pozbawione cykliny D2 wykazywały zmniejszony wzrost komórek β i nietolerancję glukozy [2–4]. Przeciwapoptotyczne białko Bcl-2 jest istotną cząsteczką w regulacji śmierci komórkowej komórek β. Nierównowaga pomiędzy białkami rodziny Bcl-2 proapoptotycznymi a przeciwapoptotycznymi powoduje śmierć komórek β poprzez szlak mitochondrialny, a nadmierna ekspresja Bcl-2 chroni komórki β przed śmiercią komórkową indukowaną stresem cytokinowym i lipotoksycznym [5–7].

Ponieważ insulina to kluczowy hormon regulujący nie tylko homeostazę energetyczną, ale także proliferację i śmierć komórek β [8–10], wiele badań skupiło się na identyfikowaniu czynników wpływających na szlak sygnalizacyjny insuliny. Nasze niedawne badania wykazały, że receptor kannabinoidowy typu 1 (CB1R), receptora sprzężonego z białkiem G aktywowanego przez endogenne kannabinoidy (ECs), jest obecny w komórkach β trzustki, gdzie jego aktywacja bezpośrednio hamuje aktywność kinazy receptora insuliny przez wiązanie z domeną kinazy tyrozynowej receptora insuliny [11,12]. Aktywacja CB1R przez ECs i kannabinoidy syntetyczne indukują śmierć komórkową i zatrzymanie cyklu komórkowego poprzez hamowanie sygnalizacji receptora insuliny za pośrednictwem IRS2-AKT-BAD oraz IRS2-AKT-p27, odpowiednio [11,12]. Dodatkowo, raportowano, że CB1R indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i śmierć przez hamowanie kaskady PI3K-AKT w różnych typach komórek nowotworowych [13–15]. Ponadto leczenie komórek nowotworowych syntetycznym kannabinoidem WIN55,212–2 prowadziło do dawkowo-zależnej regulacji w dół zarówno cykliny D2, jak i Bcl-2 [15]. Jednakże to, czy CB1R wpływa na wzrost i przeżycie komórek β poprzez regulację poziomów cykliny D2 i Bcl-2, pozostaje niejasne. Tutaj przedstawiamy, że aktywacja CB1R indukuje śmierć komórkową i zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1 poprzez obniżenie poziomów Bcl-2 i cykliny D2, zarówno in vitro, jak i in vivo.

źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4788443/

Podczas gdy endokannabinoidy (EC) i konopie były pierwotnie badane ze względu na ich wpływ na układ nerwowy, teraz jest jasne, że EC są również wytwarzane na obwodzie, gdzie regulują kilka procesów fizjologicznych, w tym przechowywanie energii, metabolizm glukozy i lipidów, wydzielanie i synteza insuliny oraz funkcję hepatocytów. W obrębie wyspy trzustkowej Langerhansa istnieje autonomiczny system endokannabinoidowy (ECS). Komórki beta (β) zawierają wszystkie enzymy niezbędne do syntezy i degradacji EC; EC są wytwarzane w odpowiedzi na depolaryzację komórkową; ich wpływ parakrynny na komórki β głównie odbywa się poprzez receptor kannabinoidowy 1 (CB1R), który jest obecny na wszystkich komórkach β; regulują wydzielanie insuliny w warunkach basalnych oraz stymulowane glukozą i inkretynami, a także odpowiedzi komórek β na różne czynniki stresowe. Ponadto zaczynają się pojawiać dowody z badań przedklinicznych, że autonomiczny ECS wyspy trzustkowej odgrywa kluczową rolę w zapaleniu indukowanym otyłością w wyspach trzustki, a blokery CB1R mogą łagodzić uszkodzenia i apoptozę komórek β spowodowane różnymi przyczynami. Przeanalizujemy dokładnie literaturę dotyczącą wpływu EC i ich receptorów na komórki β oraz inne typy komórek w obrębie wysp trzustkowej. Potencjał terapeutyczny substancji docelowych EC/CB1R i CB2R jest istotny, ponieważ receptory te należą do grupy docelowych receptorów sprzężonych z białkiem G. Obecne badania nad ECS muszą być uważane za wstępne, zwłaszcza w odniesieniu do fizjologii wysp trzustkowych u ludzi, i konieczne są dalsze badania, aby przekształcić podstawowe odkrycia komórkowe w praktykę kliniczną. Również stosowanie bezpiecznych, klinicznie zatwierdzonych modyfikatorów CBR, zarówno z jak i bez kombinacji obniżających glukozę, obecnie stosowanych w leczeniu cukrzycy i otyłości, wymaga dalszych badań.

Zdrowe komórki β w wyspach trzustkowych Langerhansa, składających się zmagazynowanej insuliny, są gotowe do szybkiej i wrażliwej odpowiedzi na gwałtowne zmiany stężenia glukozy we krwi poprzez szybkie wydzielanie insuliny z zapasów, a następnie szybkie uzupełnianie zapasów poprzez nową syntezę insuliny. Jednak upośledzenie odpowiedzi insuliny wynika z chronicznego przeżywania nadmiernego pożywienia i niekorzystnych stylów życia, które z kolei prowadzą do uszkodzenia komórek β i cukrzycy. Fizjologia i mechanizm wydzielania insuliny z komórek β są dobrze zorganizowane i obejmują szereg zdarzeń sygnalizacyjnych (1–3): 1) kluczowe transportery glukozy, GLUT-2 u gryzoni i GLUT-1 u ludzi, umożliwiają wejście glukozy do komórek β; 2) następnie w wyniku glikolizy wytwarzany jest ATP; 3) wzrastający stosunek ATP/ADP zamyka wewnętrznie prostujące kanały potasowe wrażliwe na ATP (KATP), odpowiedzialne za wypływ jonów potasu z komórek β i utrzymanie potencjału błonowego w spoczynku; 4) spadek wypływu jonów potasu powoduje depolaryzację błony komórkowej, a następnie otwarcie L-typowych napięciowo-zależnych kanałów wapniowych (VDCC), umożliwiając napływ jonów wapnia (Ca2+) do komórek β; 5) synchroniczne oscylacje podwyższonego cytozolicznego Ca2+ i pobudliwości błony stymulują uwalnianie insuliny z komórek β do krążenia systemowego. Wszystkie te zdarzenia są modyfikowane przez wpływy wzmacniające i hamujące, a tutaj zaczyna działać ECS.

Dużo uwagi poświęcono aktywacji receptorów błonowych z superfamilii receptorów sprzężonych z białkiem G w odpowiedzi na wydzielanie inkretyn z jelit. Ta uwaga była uzasadniona, ponieważ doprowadziła do powstania nowej klasy związków, agonistów receptora peptydu podobnego do glukagonu typu 1 (GLP-1R), które obecnie są powszechnie stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2DM). Obniżają one stężenie glukozy we krwi poprzez zwiększenie wydzielania i syntezy insuliny w wyniku bezpośredniego aktywowania adenylacyjnej cyklazy (AC), co prowadzi do wzrostu poziomów cAMP w komórkach β oraz aktywacji kaskady kinazy białkowej zależnej od cAMP (PKA). Dodatkowym korzyścią jest to, że ich chroniczne stosowanie prowadzi do zmniejszenia spożycia pokarmu z powodu działania centralnego (4, 5). Ponadto mają one korzystne działania na układ sercowo-naczyniowy (6–11). W przeciwieństwie do tego istnieją wpływy hamujące na wydzielanie insuliny związane z aktywacją błonowych receptorów sprzężonych z białkiem G, z aktywacją receptorów somatostatyny będących najbardziej badanymi i klinicznie istotnymi (12, 13). Ostatnio stało się jasne, że receptory kannabinoidowe (CBR), które również są receptorami sprzężonymi z białkiem G, są obecne w wyspach trzustkowych i szczególnie w komórkach β (14–23). Teraz również wiemy, że endogenne ligandy CB1R i syntetyczne agonisty przyczyniają się do hamowania glukozą pobudzonego wydzielania insuliny (GSIS) poprzez hamowanie AC i są zaangażowane w adaptację (i nieprzystosowanie) komórek β do przedłużonego przeciążenia składnikami odżywczymi i stanu zapalnego (18, 24, 25).

źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8287299/

Rak gruczołu trzustkowego z przewodów trzustkowych (PDAC), najczęstszy nowotwór trzustki, to agresywna i śmiertelna forma raka o bardzo wysokiej śmiertelności. Wysoka heterogeniczność, bezobjawowe początkowe stadia i brak konkretnych markerów diagnostycznych prowadzą do diagnozy w zaawansowanym lub przerzutowym stadium nowotworu. PDAC jest oporny na większość dostępnych terapii chemioterapeutycznych i radioterapii, co sprawia, że chirurgia jest najskuteczniejszym leczeniem. Desmoplastyczne środowisko mikropróżniowe nowotworu przyczynia się do określania patofizjologii PDAC, odpowiedzi immunologicznej i skuteczności terapeutycznej. Istniejące podejścia terapeutyczne, takie jak zatwierdzone przez FDA chemioterapeutyki – gemcytabina, abrazywana i folfirinox, przedłużają przeżycie marginalnie i są obarczone skutkami ubocznymi. Kilka badań sugeruje rolę kannabinoidów jako substancji przeciwnowotworowych. Wiadomo, że receptory kannabinoidowe są wyrażane w komórkach trzustki, a ich wyższe wyrażenie stwierdzono u pacjentów z rakiem trzustki. Dlatego farmakologiczne ukierunkowanie na układ endokannabinoidowy może przynieść korzyści terapeutyczne w leczeniu raka trzustki. Ponadto pojawiające się dane sugerują, że kannabinoidy w połączeniu z chemioterapią mogą zwiększać przeżycie w transgenicznych modelach mysich raka trzustki. Niniejszy przegląd przedstawia zarys regulacji rozszerzonego układu endokannabinoidowego, czyli endokannabinoidomu, w przypadku PDAC i zbada potencjał ukierunkowania tego systemu jako nowatorskiego podejścia przeciwnowotworowego.

źródło: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35204820/

Stosowanie konopi (marihuany) rośnie. Jest to najczęściej używana nielegalna substancja na świecie. Zainteresowanie jej potencjałem terapeutycznym wzrasta w związku z zmieniającymi się postrzeżeniami, nowymi badaniami i zmianami legislacyjnymi regulującymi jej stosowanie. Prawna klasyfikacja konopi jest skomplikowana z powodu zróżnicowanych i sprzecznych przepisów stanowych i federalnych. Obecnie istnieją dwa syntetyczne leki kannabinoidowe zatwierdzone przez FDA. Obecne wskazania do stosowania obejmują nudności i wymioty związane z chemioterapią, kacheksję i utratę apetytu. Badania wykazały potencjalne korzyści stosowania w wielu innych patologiach, w tym bólu, stanach zapalnych i nowotworach. Istnieją dane wykazujące potencjalne korzyści przeciwnowotworowe w przypadku nowotworów jamy ustnej, tarczycy i skóry.

Modulatory ESS mogą odgrywać zarówno rolę przyczynową, jak i terapeutyczną w kilku zaburzeniach obserwowanych u pacjentów otolaryngologicznych. Stosowanie konopi i kannabinoidów nie jest pozbawione ryzyka. Konieczne jest dalsze badanie, aby lepiej zrozumieć zarówno niekorzystne, jak i terapeutyczne efekty stosowania konopi. Wzrost spożycia, zwiększona świadomość społeczna i szybko zmieniające się przepisy sprawiają, że przydatne jest, aby otolaryngolog był świadomy zarówno niekorzystnych objawów stosowania, jak i potencjalnych korzyści terapeutycznych, rozmawiając z pacjentami.
Celem tego przeglądu jest dostarczenie praktykującemu otolaryngologowi podstawowej wiedzy na temat obecnych terapeutycznych zastosowań kannabinoidów i efektorów układu sygnalizacji endokannabinoidów (ECS). Obejmuje on krótki przegląd zasad biochemicznych kierujących efektami fizjologicznymi ECS, omawia ryzyka i skutki uboczne stosowania konopi, a na koniec analizuje obecne przepisy stanowe i federalne.

Stosowanie konopi (marihuany) wzrasta i obecnie jest najczęściej używaną nielegalną substancją zarówno na świecie, jak i w Stanach Zjednoczonych. Konopie są używane od wieków jako środek leczniczy na liczne schorzenia. Wykazały potencjał terapeutyczny w wielu patologiach, w tym nudności, bólu, utraty wagi/apetytu, stanów zapalnych, lęku, drżenia mięśni związanych z stwardnieniem rozsianym, neuropatii, napadów padaczkowych, a nawet nowotworów. Ostatnio obserwuje się wzrost zainteresowania ich potencjałem terapeutycznym, co prawdopodobnie wynika z zmieniających się społecznych postrzeżeń, nowych odkryć naukowych i niedawnych środków legislacyjnych dotyczących regulacji ich stosowania. Prawna klasyfikacja konopi jest skomplikowana ze względu na sprzeczne przepisy stanowe i federalne. Obecnie rząd federalny nadal klasyfikuje marihuanę jako substancję kontrolowaną I klasy i nie zatwierdza jej do celów leczniczych. Na szczeblu stanowym 29 stanów i Dystrykt Kolumbia zalegalizowały kompleksowe programy medycznej marihuany i konopi, podczas gdy kolejne 17 stanów ma ściśle regulowane programy medycznej marihuany zezwalające na jej stosowanie w bardziej ograniczonych przypadkach medycznych. Oznacza to, że dla pacjentów w większości stanów medyczna marihuana staje się coraz bardziej dostępną i zupełnie nową opcją leczenia ich dolegliwości. Obecny wzrost stosowania w celach medycznych wydaje się być zgodny z niedawnymi zmianami w politykach legislacyjnych stanowych i federalnych oraz międzynarodowymi badaniami, które wykazują biochemiczne podstawy efektów terapeutycznych obserwowanych przy stosowaniu konopi. W miarę wzrostu stosowania marihuany i innych terapii medycyny komplementarnej pacjenci mogą oczekiwać, że ich lekarze wyjaśnią zarówno potencjalne zalety, jak i szkody, jakie mogą wystąpić przy jej stosowaniu.

W odróżnieniu od wielu innych terapii bioceutycznych, które mogą być stosowane przez pacjentów otolaryngologicznych, marihuana stwarza dodatkowe wyzwania ze względu na jej obecną federalną klasyfikację jako substancji I klasy. W miarę postępu naukowego potwierdzającego korzyści terapeutyczne, lekarze muszą być dobrze poinformowani, aby pewnie udzielać rzetelnych informacji, gdy są pytani przez pacjentów. Dodatkowo lekarz musi być na bieżąco z aktualnym statusie regulacyjnym, aby zapewnić, że jego praktyka mieści się w dynamicznie zmieniających się granicach prawnych zarówno stanowych, jak i federalnych.

źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6057224/

Wstęp: Brodawkowaty rak tarczycy jest najczęstszym nowotworem układu endokrynnego. Większość pacjentów z rakiem brodawkowatym tarczycy osiąga doskonałe wyniki. Jednak u pacjentów z cechami biologicznie agresywnymi dodatkowe dane prognostyczne i predykcyjne mogą pomóc w zarządzaniu chorobą. Dysregulacja układu endokannabinoidowego, w tym receptorów kannabinoidowych 1 i 2 (CB-1R i CB-2R), w trakcie karcynogenezy była intensywnie badana w ostatnich kilku dziesięcioleciach. Celem tego badania było immunohistochemiczne ocenienie poziomów ekspresji obu receptorów u pacjentów z rakiem brodawkowatym tarczycy i chorobami łagodnymi oraz porównanie tych wskaźników z cechami prognostycznymi i klinicznymi.

Metody: Materiały patologiczne i dane kliniczne 100 pacjentów z rakiem brodawkowatym tarczycy i 40 z chorobami łagodnymi zostały retrospektywnie przeanalizowane. Wszystkie tkanki były barwione immunohistochemicznie dla CB-1R i CB-2R. Poziomy ekspresji CB-1R i CB-2R w rakach brodawkowatych tarczycy i zmianach łagodnych zostały zarejestrowane i porównane z cechami patologicznymi i klinicznymi.

Wyniki: Poziomy ekspresji obu receptorów były istotnie wyższe u pacjentów z rakiem brodawkowatym tarczycy niż u tych z chorobami łagodnymi (P = 0,001). Ekspresja CB-1R korelowała zarówno z rozszerzeniem zewnątrztarczycowym (P = 0,022), jak i inwazją torebkową (P = 0,001). Ekspresja CB-2R była związana z grupą ryzyka w systemie stratyfikacji American Thyroid Association (P = 0,004).

Wnioski: Nasze badanie sugeruje, że zwiększone wyrażanie receptorów kannabinoidowych przyczynia się do karcynogenezy tarczycy. Poziom ekspresji CB-2R mógłby dostarczyć dodatkowych informacji pomocnych w zarządzaniu ryzykiem. Ponadto przeciwciała CB-1R i CB-2R mogą zwiększyć dokładność diagnozy raka brodawkowatego tarczycy, gdy są połączone z biomarkerami tego raka badanymi po punkcji aspiracyjnej komórek nowotworowych.

Wnioski z badania wskazują, że zwiększone wyrażanie receptorów kannabinoidowych przyczynia się do procesów karcynogenezy w tarczycy. Poziom ekspresji CB-2R może stanowić dodatkową informację pomocną w zarządzaniu ryzykiem choroby. Dodatkowo, stosowanie przeciwciał CB-1R i CB-2R może zwiększyć precyzję diagnozy raka brodawkowatego tarczycy, zwłaszcza gdy są one stosowane razem z biomarkerami tego nowotworu badanymi po pobraniu komórek nowotworowych za pomocą punkcji aspiracyjnej. Innymi słowy, badanie sugeruje, że obserwowane zmiany w ekspresji tych receptorów mogą mieć istotne znaczenie w procesie powstawania nowotworu tarczycy, a ich analiza może być pomocna w ocenie ryzyka i diagnozie tego schorzenia.

„Zwiększone wyrażanie receptorów kannabinoidowych” odnosi się do sytuacji, w której organizm produkuje lub ekspresuje więcej receptorów kannabinoidowych niż w normalnych warunkach. Receptory kannabinoidowe, takie jak CB1R (receptor kannabinoidowy typu 1) i CB2R (receptor kannabinoidowy typu 2), są białkami obecnymi na powierzchni komórek w organizmach ludzkich.

Zwiększone wyrażanie tych receptorów może wynikać z różnych czynników, w tym genetycznych, środowiskowych lub patologicznych. W kontekście badań nad rakiem tarczycy, jak opisano w cytowanym artykule, zwiększone wyrażanie receptorów kannabinoidowych może być związane z procesem karcynogenezy, czyli powstawania nowotworu.

W skrócie, gdy mówimy o zwiększonym wyrażaniu receptorów kannabinoidowych w kontekście raka tarczycy, oznacza to, że organizm wykazuje wzmożoną produkcję tych receptorów, co może być związane z procesem rozwoju lub postępu nowotworu.

źródło: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37700679/

Różne składniki układu endokannabinoidowego (ECS), takie jak receptory kannabinoidowe (CBR), ligandy kannabinoidowe oraz sieć sygnalizacyjna z nią związana, są zaangażowane w kilka stanów związanych z nowotworami, zarówno jako czynniki korzystne, jak i niekorzystne. Niniejszy przegląd analizuje złożone zaangażowanie ECS w podatność na nowotwory, rokowanie i reakcję na leczenie, skupiając się na jego związku z biologią nowotworów w wybranych rodzajach nowotworów złośliwych (piersi, przewodu pokarmowego, ginekologicznych, prostaty, klatki piersiowej, tarczycy, ośrodkowego układu nerwowego i czerniaka). Zmiany w ekspresji i aktywacji receptorów kannabinoidowych, a także ich zdolność do tworzenia odrębnych heteromerów funkcjonalnych, wpływają na potencjał nowotworotwórczy komórek i ich właściwości sygnalizacyjne, prowadząc do farmakologicznie różnych wyników. W związku z tym ten sam składnik ECS może wywierać zarówno efekty ochronne, jak i patogenne w różnych podtypach nowotworów, które często są patologicznie wynikane przez różne czynniki biologiczne. Wykorzystanie kannabinoidów endogennych i egzogennych jako substancji przeciwnowotworowych, a także zakres efektów, jakie mogą wywołać (śmierć komórkowa, regulacja angiogenezy, inwazja lub immunosupresja przeciwnowotworowa), zależy w dużej mierze od rodzaju nowotworu i konkretnego składnika ECS, który jest nimi celem. Choć jest to atrakcyjny cel, wykorzystanie składników ECS w leczeniu przeciwnowotworowym nadal wiąże się z wieloma kwestiami prawno-etycznymi, które wymagają uwagi.

Historycznie kannabinoidy były głównie stosowane jako środki opieki paliatywnej w onkologii. Jednak różne składniki układu endokannabinoidowego (ECS), takie jak receptory kannabinoidowe (CBRs), ligandy kannabinoidowe i ich sieć sygnalizacyjna, są powiązane z kilkoma stanami związanymi z nowotworami, zarówno jako czynniki korzystne, jak i niekorzystne. Ten rozległy zestaw molekuł stanowi atrakcyjny cel farmakologiczny, a jego pełny potencjał nie został jeszcze w pełni wykorzystany. Zrozumienie konkretnych mechanizmów, w jakie składniki ECS mogą regulować cykl komórkowy, proliferację i śmierć komórkową, biorąc pod uwagę ich interakcje z układem immunologicznym, jest konieczne dla rozwinięcia obecnej wiedzy w zakresie podejść terapeutycznych z wykorzystaniem kannabinoidów w leczeniu przeciwnowotworowym. Niniejszy przegląd analizuje złożone zaangażowanie ECS w podatność na nowotwory, rokowanie i reakcję na leczenie, skupiając się na związku z biologią nowotworów w wybranych rodzajach nowotworów złośliwych (piersi, przewodu pokarmowego, ginekologicznych, prostaty, klatki piersiowej, tarczycy, ośrodkowego układu nerwowego i czerniaka).

Jak dotąd w literaturze opisano siedem receptorów reagujących na endogenne i egzogenne ligandy kannabinoidowe u ludzi [1], a mianowicie główne receptory kannabinoidowe 1 i 2 (CB1R, zakodowane przez gen CNR1 [2] i CB2R, zakodowane przez gen CNR2 [3]), a także receptory sprzężone z białkiem G: 18 (receptor glicyny N-arachidonylowej, GPR18 [4]), 55 (GPR55 [5]) i 119 (receptor insulino tropiczny zależny od glukozy, GPR119 [6]) oraz kanały kationowe podrodziny V członków 1 i 2 (TRPV1 [7], TRPV2 [8]). Wszystkie te receptory mogą być przydatnymi celami przeciwnowotworowymi zarówno indywidualnie, jak i w różnych scenariuszach heteromeryzacji. Prosta analiza STRING [9] pokazała, że receptory kannabinoidowe CB1R i CB2R oddziałują bezpośrednio ze sobą, korzystając z kilku platform dowodowych, a także z GPR18, GPR55 i TRPV1 (Rysunek 1a). Dodatkowa analiza skupień rozszerzona do pięciu genów z pierwszej warstwy interakcji pokazała, że GPR119 jest tylko pośrednio połączony z innymi receptorami, podczas gdy TRPV2 wydaje się tworzyć osobną jednostkę sieciową (Rysunek 1b). Rozszerzona sieć jest bogata w interakcje (p-wartość wzbogacenia PPI: 2,39 × 10^−12), co oznacza, że ​​te siedem receptorów w ogólności oddziałuje bardziej, niż można by się spodziewać w przypadku losowego zestawu molekuł o podobnej wielkości, i można je uznać, przynajmniej częściowo, za biologicznie połączoną grupę [9].

Fig. 1 Jak dotąd w literaturze opisano siedem receptorów reagujących na endogenne i egzogenne ligandy kannabinoidowe u ludzi [1], a mianowicie główne receptory kannabinoidowe 1 i 2 (CB1R, zakodowane przez gen CNR1 [2] i CB2R, zakodowane przez gen CNR2 [3]), a także receptory sprzężone z białkiem G: 18 (receptor glicyny N-arachidonylowej, GPR18 [4]), 55 (GPR55 [5]) i 119 (receptor insulino tropiczny zależny od glukozy, GPR119 [6]) oraz kanały kationowe podrodziny V członków 1 i 2 (TRPV1 [7], TRPV2 [8]). Wszystkie te receptory mogą być przydatnymi celami przeciwnowotworowymi zarówno indywidualnie, jak i w różnych scenariuszach heteromeryzacji. Prosta analiza STRING [9] pokazała, że receptory kannabinoidowe CB1R i CB2R oddziałują bezpośrednio ze sobą, korzystając z kilku platform dowodowych, a także z GPR18, GPR55 i TRPV1 (Rysunek 1a). Dodatkowa analiza skupień rozszerzona do pięciu genów z pierwszej warstwy interakcji pokazała, że GPR119 jest tylko pośrednio połączony z innymi receptorami, podczas gdy TRPV2 wydaje się tworzyć osobną jednostkę sieciową (Rysunek 1b). Rozszerzona sieć jest bogata w interakcje (p-wartość wzbogacenia PPI: 2,39 × 10^−12), co oznacza, że ​​te siedem receptorów w ogólności oddziałuje bardziej, niż można by się spodziewać w przypadku losowego zestawu molekuł o podobnej wielkości, i można je uznać, przynajmniej częściowo, za biologicznie połączoną grupę [9].

Niektóre z najwcześniejszych doniesień na temat skutków spożycia konopi przez ludzi dotyczyły zmian w układzie endokrynologicznym. W niniejszym przeglądzie omawiane są skutki kannabinoidów oraz rola receptora kannabinoidowego CB1 w regulacji następujących układów endokrynologicznych: oś podwzgórzowo-przysadkowo-płciowa; prolaktyna i oksytocyna; hormony tarczycy i hormon wzrostu; oraz oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa. Przedstawione są wyniki badań przedklinicznych i ludzkich.

Sygnalizacja endokannabinoidowa (ECS) odgrywa szereg różnorodnych ról modulacyjnych w całym centralnym układzie nerwowym (CNS). Układ endokannabinoidowy składa się z dwóch receptorów sprzężonych z białkiem G: receptora CB1 (CB1R) i receptora CB2 (CB2R); podtypu waniloidowego receptora potencjału tranzytorycznego oraz członków rodziny receptorów aktywowanych proliferacją peroksysomów. Zidentyfikowano dwa ligandy endokannabinoidów (eCB): N-arachidonoetyloanolaminę (AEA) i 2-arachidonoylglicerol (2-AG). Obydwa są syntezowane z prekursorów fosfolipidów na żądanie i metabolizowane poprzez hydrolizę. AEA jest hydrolizowane przez hydrolazę amidu kwasów tłuszczowych (FAAH), podczas gdy 2-AG jest hydrolizowane przez monacyloglicerolową lipazę (MGL) oraz przez hydrolazę alfa-beta 6 (Marrs et al., 2010). Zarówno AEA, jak i 2-AG są również substratami cyklooksygenazy 2, która przekształca je odpowiednio w etanolamid i glicerolowe prostaglandyny podstawione (Hermanson et al., 2014).

W obrębie CNS ECS pośredniczy w aktywności zależnej od sygnałów retrogradnych w wielu regionach mózgu, obejmując hipokamp, kory przedczołowej, migdałę i móżdżek (Freund et al., 2003). W większości przypadków 2-AG jest mobilizowany w neuronach postsynaptycznych przez receptory aktywujące fosfolipazę C (PLC), w tym rodzinę metabotropowych receptorów glutaminianowych. Powstały diacyloglicerol (DAG) jest dalej metabolizowany przez lipazę DAG do jednoacyloglicerolu, w tym 2-AG. 2-AG działa na presynaptyczne receptory CB1 w celu hamowania uwolnienia neuroprzekaźników poprzez zahamowanie otwierania kanałów wapniowych sterowanych napięciem.

Receptor CB1 jest obecny także poza CNS, w tym w tkance tłuszczowej, wątrobie i nadnerczach. Receptor CB1 w tkance tłuszczowej i wątrobie promuje gromadzenie tłuszczu i redukuje jego zużycie (Silvestri et al., 2011). Mało wiadomo o źródłach eCB, które unerwiają receptory CB1 poza CNS. Jednakże eCB są obecne w krążeniu, a ostatnie dane wskazują, że stężenia krążącego 2-AG są niemal 4 razy wyższe o południu niż o 4 nad ranem u zdrowych ludzi (Hanlon et al., 2014), co prowadzi do hipotezy, że krążące eCB aktywują te receptory i koordynują funkcję tkanki tłuszczowej i wątroby z spożyciem kalorii.

Formulacje rośliny konopi są używane przez ludzi od tysięcy lat w leczeniu różnorodnych schorzeń, w tym bólu i spastyczności (Kumar et al., 2001). Δ9-Tetrahydrokannabinol (THC) jest bezpośrednim agonistą receptorów CB i odpowiada za te efekty lecznicze, a także za uczucie euforii lub „haju”, które jest poszukiwane przez osoby używające konopi rekreacyjnie. W roślinie znajduje się wiele innych substancji chemicznych, które również mają korzystne efekty, ale których mechanizmy nie są tak dobrze zrozumiane (Devinsky et al., 2014).

Receptory CB1 są obecne w podwzgórzu w stosunkowo niskiej gęstości w porównaniu do innych obszarów mózgu (Herkenham et al., 1991); jednakże argumentuje się, że ta populacja receptorów kannabinoidowych jest bardzo aktywna, biorąc pod uwagę szeroki zakres efektów endokannabinoidów na układ hormonalny (Fernandez-Ruiz et al., 1997). W obrębie podwzgórza białko receptora CB1 jest rozproszone heterogenicznie (Wittmann et al., 2007). Receptory CB1 są obecne zarówno na synapsach symetrycznych, jak i asymetrycznych, a większość immunoreaktywności występuje w przedterminalnych i terminalnych częściach aksonów. Rozproszone jest natomiast wyrażanie receptora CB1 w jądrach nadwzrokowym i bocznym sutkowym, ale inne obszary podwzgórza wykazują znaczne ilości receptorów CB1.

Gęstość receptora CB1 w podwzgórzu różni się między szczurami samcami a samicami (Rodriguez de Fonseca et al., 1994), co prawdopodobnie odzwierciedla ważne różnice endokrynologiczne związane z płcią, a także różnice w efektach kannabinoidów między samcami a samicami oraz między zwierzętami a ludźmi (Craft et al., 2012). mRNA receptora CB1 została zidentyfikowana w zewnętrznej strefie szyszynki (Wittmann et al., 2007, Herkenham et al., 1991), a receptory CB1 są wyrażane w niskich ilościach w obszarach pośrednim i przednim płacie przysadki (Pagotto et al., 2001).

źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6813821/

Badanie oceniło wpływ kannabidiolu (CBD) na hormony tarczycy poprzez modulację receptorów kannabinoidowych typu 2 (CB2) i receptora witaminy D (VDR) u szczurów karmionych dietą z niedoborem witaminy D3 (VDD). Receptory CB2 zostały zanalizowane za pomocą metody RT-PCR, a inne biomarkery za pomocą testu ELISA. Wykazano istotne zwiększenie względnej ekspresji CB2 (tarczyca ~ 4-krotnie), białka VDR (wątroba, 151,72%) oraz (nerka, 66%) w grupie CBD-60 w porównaniu do VDD. Metabolity witaminy D3 znacząco wzrosły w surowicy (189,42%), nerce (73,84%) i wątrobie (58,11%) w grupie CBD-60 w porównaniu do VDD. Wzrost poziomu tyroksyny (59,9%) i kalcytoniny (213,59%) obserwowano w wyniku leczenia CBD w szczurach z VDD, podczas gdy obserwowano zmniejszenie hormonu stymulującego tarczycę (36,15%) i hormonu przytarczyc (38,64%). Wnioskując, leczenie CBD poprawia ekspresję CB2 i VDR oraz poziom metabolitów witaminy D3, co wiąże się z poprawą hormonów tarczycy, w tym kalcytoniny. Jest to pierwsze doniesienie o poprawie ekspresji CB2 i VDR po leczeniu CBD u zwierząt z indukowanym niedoborem witaminy D3. W związku z tym CBD może być rozważane do stosowania w warunkach niedoczynności tarczycy oraz w celu utrzymania zdrowia kostnego.

Niepsychotropowe kannabinoidy, takie jak kannabidiol (CBD), są pochodzenia roślinnego, pochodzące z rośliny Cannabis sativa (Borrelli 2009). Ludzkie ciało posiada układ endokannabinoidowy (ECS), odpowiedzialny za utrzymanie równowagi energetycznej (homeostazy) w odpowiedzi na stres (Komorowski i Stepień 2007). Układ endokannabinoidowy składa się z trzech składników: endokannabinoidów, receptorów i enzymów. Endokannabinoidy łączą się z określonymi receptorami w organizmie, aby wykonywać określone funkcje. Po wykonaniu swoich funkcji enzymy je rozkładają. ECS bierze udział w wielu procesach w organizmie, m.in. w metabolizmie, przewlekłym bólu, kontroli ruchu, snu, formowaniu mięśni, a także w tworzeniu skóry i nerwów. Każda z tych funkcji przyczynia się do homeostazy, czyli stabilności wewnętrznego środowiska organizmu (Saponaro et al. 2021; Lu and Mackie 2016).

Badania nad wpływem CBD na zaburzenia tarczycy są wciąż we wczesnych fazach, jednak obecność receptorów ECS na tarczycy i w obszarze mózgu kontrolującym funkcję tarczycy jest obiecująca. Zgłoszono również, że receptory witaminy D3 (VDR), receptory kannabinoidowe (CB1R i CB2R) są wyrażane w gruczołach tarczycy. Jedno badanie sugeruje możliwą rolę kannabinoidów w regulacji hormonalnej aktywności tarczycy u szczurów (Porcella et al. 2002), a zwłaszcza receptor CB2 może pełnić funkcję użytecznego biomarkera i potencjalnego celu terapeutycznego w nowotworach tarczycy (Lakiotaki et al. 2015). Zaobserwowano, że CBD wywiera swoje efekty farmakologiczne poprzez oddziaływanie z receptorami kannabinoidowymi (CB1 i CB2). Zarówno receptory CB1, jak i CB2 są wyrażane w nerkach, a endokannabinoidy (np. anandamid) mogą wpływać na hemodynamikę nerkową i wchłanianie sodu w kanalikach nerkowych poprzez aktywację receptora CB1 (Avraham et al. 2011; Ritter et al. 2016). Dlatego CBD może oddziaływać na konkretne cele obecne w wątrobie i nerkach poprzez swój układ receptorowy. Istnieje komunikacja między receptorem witaminy D3 a receptorami tarczycy. Modulacja ekspresji VDR i metabolitów witaminy D3 może zmieniać poziomy i funkcje hormonów tarczycy.

Wiele badań wykazało, że CBD może być pomocny w łagodzeniu objawów często związanych z zaburzeniami tarczycy. Molekularne mechanizmy leżące u podstaw niektórych efektów farmakologicznych CBD są słabo zrozumiane (Boggs et al. 2018) i nadal wymagają pełnego zbadania, mając na uwadze, że farmakologiczne cele dla CBD są liczne i nie w pełni ustanowione, a niektóre są kontrowersyjne. Ponadto, mechanizmy, przez które CBD i witamina D3 wywierają swoje efekty, są różne i bardziej skomplikowane w przypadku jednoczesnego stosowania (Petrescu et al. 2020). Obecnie istnieje niewiele literatury naukowej dotyczącej reakcji CBD pod wpływem diety z niedoborem witaminy D3 (VDD) u szczurów. Dlatego też badanie zostało zaprojektowane w celu zbadania wpływu kannabidiolu (CBD) na poziomy receptorów witaminy D (VDR) i jej metabolitów (25-OH-wit. D3, 1,25-(OH)2-wit. D3) w surowicy, wątrobie i nerkach. Jednocześnie oceniano również wpływ CBD na poziomy hormonów tarczycy i przytarczycy w przypadku zaburzeń wywołanych niedoborem witaminy D3 u samców szczurów rasy Sprague Dawley.

źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9304503/