Regulacja hipotalamiczna dotycząca spożycia pokarmu i wydatków energetycznych stanowi fundamentalny i ewolucyjnie konserwowany proces neurofizjologiczny istotny dla przeżycia. Deregulacja tych procesów, spowodowana czynnikami środowiskowymi lub genetycznymi, może prowadzić do różnych schorzeń, obejmujących otyłość czy anoreksję. Melanokortyny oraz endogenne kannabinoidy (eCB) zostały zaangażowane w regulację spożycia pokarmu i homeostazy energetycznej; niemniej jednak interakcje między tymi systemami sygnałowymi są słabo zrozumiane. W niniejszym badaniu wykazano, że eCB 2-arachidonoyloglicerol (2-AG) reguluje aktywność komórek receptora melanokortyny 4 (MC4R) w jądrze przykomorowym hipotalamusa (PVNMC4R) poprzez hamowanie aferentnej transmisji GABAergicznej. Ponadto napięcie sygnalizacyjne eCB jest odwrotnie proporcjonalne do stanu energetycznego, a myszy z upośledzoną syntezą 2-AG w neuronach MC4R ważą mniej, są hipofagiczne, wykazują zwiększone wydatki energetyczne i są odporne na otyłość wywołaną dietą. Te myszy wykazują także nietolerancję na agonistów MC4R, co sugeruje, że stan energetyczny zależne, 2-AG związane z tłumieniem sygnałów wejściowych GABA reguluje aktywność neuronów PVNMC4R, by efektywnie reagować na naturalne ligandy MC4R w regulacji homeostazy energetycznej. Co więcej, zakłócenia syntezy 2-AG w PVN po okresie rozwoju prowadzą do hipofagii i śmierci. Te wyniki ilustrują funkcjonalną interakcję na poziomie komórek między dwoma fundamentalnymi regulatorami homeostazy energetycznej, czyli szlakami sygnałowymi melanokortyn i eCB w hipotalamicznym obwodzie odpowiedzialnym za regulację spożycia pokarmu.
W ostatnich dziesięcioleciach znacząco wzrosła występowanie zaburzeń homeostazy energetycznej, takich jak otyłość. Te zaburzenia są często związane z wzrostem wskaźników zachorowalności i śmiertelności, co prowadzi do zwiększonych kosztów opieki zdrowotnej oraz obniżenia jakości życia. Główną przyczyną otyłości jest nadmierne spożywanie pokarmu lub jedzenie w sytuacji braku negatywnego bilansu energetycznego, co w wielu przypadkach wynika z zaburzeń homeostazy energetycznej. Pomimo niedawnych postępów w naszej wiedzy na temat fizjologii zachowań żywieniowych, dostarczyło to niewiele narzędzi terapeutycznych do kontroli zaburzeń homeostazy energetycznej. Dopiero niedawno Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła stosowanie setmelanotydu, agonisty receptora melanokortyny 4 (MC4R), w leczeniu ciężkiej otyłości dzieci spowodowanej mutacjami w genie POMC.
Kannabinoidy i endogenne kannabinoidy (eCB) były silnie zaangażowane w regulację spożycia pokarmu i wydatków energetycznych. Jednak nie jest dobrze zrozumiane, w jaki sposób eCB regulują hipotalamiczne obwody żywieniowe w sposób zależny od stanu energetycznego. Wiele badań potwierdza istotną rolę sygnalizacji MC4R w regulacji bilansu energetycznego. W szczególności prace badawcze przeprowadzone w ciągu ostatnich dwóch dziesięcioleci podkreślają unikalną rolę neuronów PVNMC4R (MC4R w jądrze przykomorowym hipotalamusa) i szlaków neuronalnych znajdujących się w dółstrumieni w regulacji homeostazy energetycznej. Farmakologiczne aktywowanie MC4R, receptora sprzężonego z białkiem Gsα, prowadzi do obniżenia spożycia pokarmu, wydzielania insuliny oraz promowania wydatków energetycznych, aktywności układu sercowo-naczyniowego i metabolizmu lipidów poprzez szlaki sympatomimetyczne w pniu mózgu. Mutacje w genie MC4R prowadzą do wczesnoobjawowej ciężkiej otyłości hipofagicznej, zmniejszonych wydatków energetycznych, hiperlipidemii i profilu zespołu metabolicznego zarówno u gryzoni, jak i u ludzi. Ze względu na jego silny i niezrównany wpływ na homeostazę energetyczną, MC4R stał się głównym celem rozwoju narzędzi terapeutycznych do leczenia otyłości lub wyniszczenia.
Niemniej jednak wiele prób aktywacji sygnalizacji MC4R za pomocą agonistów ortosterycznych zakończyło się niepowodzeniem, głównie ze względu na niepożądane efekty. Alternatywnym podejściem do bezpośredniego ukierunkowywania sygnalizacji MC4R lub podstawowych neuroprzekaźników i neuropeptydów regulujących te obwody jest ukierunkowanie systemów neuromodulujących, które „dopasowują” aktywność w tych obwodach. Wyjaśnienie mechanizmów neuromodulacji zdolnych do zmiany aktywności neuronów PVNMC4R mogłoby ujawnić mechanizmy regulacji spożycia pokarmu, wydatków energetycznych oraz możliwości interwencji terapeutycznych w przypadku zaburzeń związanych ze spożywaniem pokarmu, takich jak otyłość. Jednym z takich systemów neuromodulacyjnych jest system eCB. eCB to neurotransmitery oparte na arachidonie, produkowane i uwalniane przez komórkę postsynaptyczną. Następnie eCB dyfundują i wiążą się z presynaptycznymi receptorami kannabinoidowymi sprzężonymi z białkiem Giα, głównie z receptorem CB1 (CB1R), w celu zahamowania uwalniania neurotransmiterów presynaptycznych. Dwa główne eCB to anandamid (AEA) i 2-arachidonoyloglicerol (2-AG), które są produkowane w całym ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym ssaków. 2-AG jest syntetyzowany przez diacyloglicerolipazę alfa (DAGLα) w neuronach postsynaptycznych i jest rozkładany przez monoacyloglicerolipazę (MAGL), zlokalizowaną w presynaptycznych zakończeniach aksonów. Zdolność kannabinoidów do regulacji zachowań żywieniowych była od dawna znana. Jednak mechanizmy komórkowe, synaptyczne i na poziomie obwodu, za pomocą których eCB regulują spożycie pokarmu i homeostazę energetyczną, nie są w pełni zrozumiane.
W niniejszym badaniu wykorzystano różnorodne podejścia in vivo i in vitro, łącznie narzędzia genetyczne i farmakologiczne, aby wyjaśnić mechanizm, za pomocą którego sygnalizacja 2-AG reguluje spożycie pokarmu i wydatki energetyczne. Wykazano, że 2-AG reguluje aktywność neuronów PVNMC4R, które wysyłają projekcje do bocznego jądra mostu Varola (LPBN), poprzez hamowanie uwalniania GABA presynaptycznego na ten podzbiór neuronów PVNMC4R. Ponadto wykazano, że myszy z upośledzoną syntezą 2-AG w neuronach PVNMC4R są hipofagiczne, ważą mniej i są odporne na wyzwanie otyłości i cukrzycy. Te dane dostarczają wglądu w mechanizmy regulacji aktywności neuronów PVNMC4R i mechanizmy, za pomocą których sygnalizacja 2-AG wpływa na spożycie pokarmu i homeostazę energetyczną.
źródło: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2015990118