Fitokannabinoidy to bioaktywne terpenoidy, które pierwotnie uważano za specyficzne dla Cannabis sativa, ale zostały odkryte także w gatunkach Rododendrona, niektórych roślinach strączkowych, wątrobowcach z rodzaju Radula oraz niektórych grzybach. Wiele kannabinoidów wykazuje obiecujące działania bioaktywne bez właściwości halucynogennych, które są determinowane zmiennym charakterem łańcucha bocznego i grupy prenylowej zdefiniowanej przez enzymy biorące udział w ich syntezie. Biosynteza kannabinoidów w C. sativa jest w pełni poznana, podczas gdy szlaki w Rododendronie i Raduli zyskały uwagę badaczy dopiero niedawno. Biosynteza kannabinoidów jest silnie modułowa, umożliwiając wykorzystanie zidentyfikowanych modułów w podejściach komputerowych opartych na biologii syntetycznej, co potwierdzono wytwarzaniem nowych w naturze kannabinoidów w Saccharomyces cerevisiae. Funkcje ekologiczne kannabinoidów obejmują ochronę przed promieniowaniem UV i wysychaniem, a także obronę roślin. Fitokannabinoidy to bioaktywne produkty naturalne występujące w niektórych roślinach kwiatowych, wątrobowcach i grzybach, które mogą być korzystne w leczeniu ludzkich dolegliwości, takich jak ból, niepokój i kacheksja. Ukierunkowana biosynteza kannabinoidów o pożądanych właściwościach wymaga zidentyfikowania związków genetycznych i ich ekspresji w odpowiednim gospodarzu heterologicznym. Przedstawiamy przegląd strukturalnej klasyfikacji fitokannabinoidów na podstawie ich udekorowanego rdzenia resorcytolu oraz bioaktywności naturalnie występujących kannabinoidów, a także aktualną wiedzę na temat biosyntezy fitokannabinoidów w gatunkach Cannabis, Rododendron i Radula. Podkreślamy również potencjalne roli fitokannabinoidów w roślinie i możliwości podejścia biologii syntetycznej opartego na kombinatorycznej biochemii i inżynierii białek do produkcji pochodnych kannabinoidów o ulepszonych właściwościach. Fitokannabinoidy Termin fitokannabinoid definiuje meroterpenoidy o rdzeniu resorcytolowym, zazwyczaj udekorowanym izoprenylem, alkilem lub aralkylem w para-pozycji [1.]. Alkilowy łańcuch boczny zazwyczaj zawiera nieparzystą liczbę atomów węgla, gdzie orkinoidy zawierają jeden węgiel, warioidy trzy, a oliwatoidy pięć. Kannabinoidy z parzystą liczbą atomów węgla w łańcuchu bocznym są znane, ale rzadkie. Termin kannabinoid zazwyczaj odnosi się do molekuł o charakterystycznej strukturze chemicznej; jednakże termin ten może również odnosić się do ligandów farmakologicznych receptorów endokannabinoidowych u ludzi [2.]. W tej recenzji używamy definicji chemicznej kannabinoidów. Fitokannabinoidy występują w roślinach kwiatowych, wątrobowcach i grzybach (Rysunek 1, Kluczowy Rysunek).
Rysunek 1 – Kluczowy Rysunek. Ilustracja strukturalnych cech kannabinoidów znalezionych w różnych gatunkach roślin.
Rysunek 2 – Przegląd kannabinoidów pochodzących od szkieletu orkinoidowego, warioidowego, oliwatoidowego lub bibenzylo/aralkylowego.
Po raz pierwszy zostały wyizolowane z Cannabis sativa L. (Cannabaceae), rośliny o długiej i kontrowersyjnej historii użytkowania i nadużywania [3.]. Mózg ssaków zawiera receptory reagujące na związki obecne w C. sativa. W związku z tym te receptory nazwano receptorami kannabinoidowymi (CBx) i stanowią one podstawę układu endokannabinoidowego. Badania na ludziach i zwierzętach wykazały, że układ endokannabinoidowy reguluje szereg funkcji biologicznych, w tym pamięć, nastrój, systemy nagrody mózgu, uzależnienie od narkotyków, a także procesy metaboliczne, takie jak lipoliza, metabolizm glukozy i równowaga energetyczna [2.]. Z C. sativa wyizolowano ponad 113 różnych kannabinoidów, które są klasyfikowane na różne typy: kannabigerole (CBG), kannabichromeny (CBC), kannabidiole (CBD), (−)-Δ9-trans-tetrahydrokannabinole (Δ9-THC), (−)-Δ8-trans-tetrahydrokannabinole (Δ8-THC), kannabicykle (CBL), kannabielsoiny (CBE), kannabinole (CBN), kannabinodiole (CBND), kannabitriole (CBT) oraz różne kannabinoidy (Rysunek 2) [4.]. C. sativa głównie produkuje kannabinoidy typu alkilowego, które noszą izoprenylowy fragment monoterpenowy (C10) i boczny łańcuch pentylowy (C5) [1.]. Najbardziej obfite składniki to trans-Δ9-THC, CBD, CBC i CBG, wraz z ich kwasowymi formami (Δ9-THCA, CBDA, CBCA i CBGA) [5.]. Szlaki biosyntezy kannabinoidów zazwyczaj generują kwasowe kannabinoidy (C22, 'prekannabinoidy’) jako ostateczne produkty [6.]. Dalsze zmodyfikowane kannabinoidy to spontanicznie rozkładane lub przekształcane produkty, wynikające na przykład z utleniania, dekarboksylacji, cyklizacji, lub tworzą się podczas izolacji [7.]. Te konwersje zachodzą z powodu słabej stabilności utleniania kannabinoidów alkilowych, zwłaszcza Δ9-THC [1.]. C. sativa jest najlepiej zbadanym, najczęstszym i najbardziej produktywnym źródłem fitokannabinoidów, ale nie jest jedynym organizmem zdolnym do syntezy tej grupy bioaktywnych naturalnych produktów.