Receptory GABAA są głównymi jonotropowymi hamującymi receptorami neuroprzekaźników. Układ endokannabinoidowy to lipidowa sieć sygnalizacyjna, która moduluje różne funkcje mózgu. Tutaj pokazujemy bezpośrednią interakcję molekularną między dwoma systemami. Endokannabinoid 2-arachidonoiloglicerol (2-AG) wzmacnia receptory GABAA przy niskich stężeniach GABA. Dwie reszty receptora zlokalizowane w segmencie transbłonowym M4 β2 zapewniają wiązanie 2-AG. 2-AG działa w sposób superaddytywny z neurosteroidem 3α, 21-dihydroksy-5α-pregnan-20-onem (THDOC) i moduluje receptory zawierające podjednostkę δ, o których wiadomo, że są zlokalizowane pozasynaptycznie i reagują na neurosteroidy. 2-AG hamuje ruchliwość receptora kannabinoidowego CB1/CB2 z podwójnym KO, podczas gdy myszy β2-KO wykazują nadmierną ruchliwość. Identyfikacja funkcjonalnego miejsca wiązania 2-AG w receptorze GABAA może mieć daleko idące konsekwencje w badaniach lokomocji i sedacji.
Receptory GABAA to kanały jonów chlorkowych złożone z pięciu podjednostek (1), pośredniczące w szybkim hamowaniu synaptycznym i tonicznym w mózgu ssaków. W sumie zidentyfikowano 19 różnych izoform podjednostek, przy czym główny typ receptora w mózgu dorosłych ssaków składa się z podjednostek α1, β2 i γ2 (1, 2). Receptory GABAA są celem wielu leków uspokajających i przeciwlękowych, takich jak benzodiazepiny (3). Obecnie znane endogenne ligandy obejmują GABA, neurosteroidy (4) i prawdopodobnie oleamid (5). Właściwości farmakologiczne tego kanału jonów chlorkowych ściśle zależą od składu podjednostki receptora (2) i układu (6).
Synaptyczne receptory GABAA pośredniczą w hamowaniu fazowym, podczas gdy receptory pozasynaptyczne pośredniczą w hamowaniu tonicznym (7, 8). Receptory GABAA zawierające podjednostkę δ występują wyłącznie pozasynaptycznie i są szczególnie wrażliwe na modulację przez neurosteroidy (4, 9, 10). Receptory GABAA zawierające podjednostkę δ powiązano ze zmianą podatności na napady padaczkowe i stanami lękowymi podczas cyklu jajnikowego (11) oraz z depresją poporodową (12).
Układ endokannabinoidowy (ECS) jest częścią złożonej sieci sygnalizacji lipidów obejmującej receptory CB1 i CB2 sprzężone z białkiem G (13, 14). Receptor CB1 ulega wszechobecnej ekspresji w ośrodkowym układzie nerwowym, podczas gdy receptor CB2 ulega ekspresji głównie w tkankach obwodowych (13, 15). Dwa najlepiej scharakteryzowane endogenne ligandy kannabinoidowe to anandamid (AEA) i 2-arachidonoiloglicerol (2-AG) (15, 16). Endokannabinoidy są uwalniane postsynaptycznie i modulują neurotransmisję poprzez aktywację presynaptycznych receptorów CB1. Działają zatem jako sygnały wsteczne. 2-AG jest głównym agonistą receptora CB1 w mózgu, gdzie występuje w stężeniach mikromolowych (17). Badania fizjologiczne i farmakologiczne dostarczają dowodów na to, że ECS bierze udział w regulacji uwalniania GABA i glutaminianu (18, 19). Głównym centralnym działaniem endokannabinoidów jest działanie przeciwbólowe (20, 21), ale ECS powiązano także z zaburzeniami lękowymi i ruchowymi (22).
źródło: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1113444108