Ostatnie doniesienia pokazały, że receptory kannabinoidowe typu 1 (CB1R) są wyrażane w komórkach β trzustki, gdzie indukują śmierć komórkową i zatrzymanie cyklu komórkowego poprzez bezpośrednie hamowanie aktywacji receptora insuliny. Tutaj przedstawiamy, że CB1R regulują ekspresję białka przeciwapoptotycznego Bcl-2 oraz regulatora cyklu komórkowego, cykliny D2, w komórkach β trzustki. Traktowanie komórek MIN6 i βTC6 syntetycznym agonistą CB1R, WIN55,212-2, prowadziło do zmniejszenia ekspresji Bcl-2 i cykliny D2, co z kolei indukowało zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G0/G1 oraz apoptozę zależną od kaspazy-3. Dodatkowo, genetyczne usunięcie i farmakologiczne zablokowanie CB1R po urazie u myszy prowadziło do zwiększenia poziomów Bcl-2 i cykliny D2 w komórkach β trzustki. Te wyniki dostarczają dowodów na zaangażowanie Bcl-2 i cykliny D2, pośredniczone przez CB1R, w regulację przeżycia i wzrostu komórek β, stanowiąc podstawę do opracowania nowych interwencji terapeutycznych mających na celu poprawę funkcji i wzrostu komórek β w cukrzycy.
Liczba osób zdiagnozowanych z cukrzycą na całym świecie wzrosła gwałtownie. Jednak obecnie nie jest możliwe bezpośrednie leczenie przyczyny cukrzycy. Cukrzyca typu 1 (T1D) wynika z zniszczenia komórek β przez reakcję autoimmunologiczną, która prowadzi do niedoboru insuliny, natomiast cukrzyca typu 2 (T2D) jest spowodowana opornością na insulinę i niewydolnością komórek β [1]. Dlatego niewystarczająca sekrecja insuliny z powodu utraty komórek β stanowi wspólny i główny składnik patogenezy T1D i T2D, a zmniejszone przeżycie i wzrost komórek β są głównymi mechanizmami utraty komórek β [1]. Masa komórek β, regulowana równoważeniem śmierci i proliferacji komórek β, odgrywa istotną rolę w utrzymaniu optymalnej homeostazy glukozy, określając ilość wydzielanej insuliny do krwi. Dlatego identyfikacja parametrów regulujących śmierć i proliferację komórek β oraz zrozumienie ich mechanizmów molekularnych są szczególnie ważne, i wiele cząsteczek i szlaków sygnalizacyjnych zostało zidentyfikowanych. Wśród nich cyklina D2 i Bcl-2 są istotnymi cząsteczkami w regulacji wzrostu i przeżycia komórek β. Cyklina D2 jest istotnym regulatorem ekspansji komórek β i pobudza postęp cyklu komórkowego od fazy G1 do fazy S. Dodatkowo myszy pozbawione cykliny D2 wykazywały zmniejszony wzrost komórek β i nietolerancję glukozy [2–4]. Przeciwapoptotyczne białko Bcl-2 jest istotną cząsteczką w regulacji śmierci komórkowej komórek β. Nierównowaga pomiędzy białkami rodziny Bcl-2 proapoptotycznymi a przeciwapoptotycznymi powoduje śmierć komórek β poprzez szlak mitochondrialny, a nadmierna ekspresja Bcl-2 chroni komórki β przed śmiercią komórkową indukowaną stresem cytokinowym i lipotoksycznym [5–7].
Ponieważ insulina to kluczowy hormon regulujący nie tylko homeostazę energetyczną, ale także proliferację i śmierć komórek β [8–10], wiele badań skupiło się na identyfikowaniu czynników wpływających na szlak sygnalizacyjny insuliny. Nasze niedawne badania wykazały, że receptor kannabinoidowy typu 1 (CB1R), receptora sprzężonego z białkiem G aktywowanego przez endogenne kannabinoidy (ECs), jest obecny w komórkach β trzustki, gdzie jego aktywacja bezpośrednio hamuje aktywność kinazy receptora insuliny przez wiązanie z domeną kinazy tyrozynowej receptora insuliny [11,12]. Aktywacja CB1R przez ECs i kannabinoidy syntetyczne indukują śmierć komórkową i zatrzymanie cyklu komórkowego poprzez hamowanie sygnalizacji receptora insuliny za pośrednictwem IRS2-AKT-BAD oraz IRS2-AKT-p27, odpowiednio [11,12]. Dodatkowo, raportowano, że CB1R indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i śmierć przez hamowanie kaskady PI3K-AKT w różnych typach komórek nowotworowych [13–15]. Ponadto leczenie komórek nowotworowych syntetycznym kannabinoidem WIN55,212–2 prowadziło do dawkowo-zależnej regulacji w dół zarówno cykliny D2, jak i Bcl-2 [15]. Jednakże to, czy CB1R wpływa na wzrost i przeżycie komórek β poprzez regulację poziomów cykliny D2 i Bcl-2, pozostaje niejasne. Tutaj przedstawiamy, że aktywacja CB1R indukuje śmierć komórkową i zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1 poprzez obniżenie poziomów Bcl-2 i cykliny D2, zarówno in vitro, jak i in vivo.
źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4788443/