Modyfikowalność plastyczności reakcji neuronalnych nazywa się „metaplastycznością”. Tłumiąc hamowanie synaptyczne i ułatwiając indukcję długoterminowej pobudzającej plastyczności synaptycznej, endokannabinoidy (eCB) działają jako czynniki metaplastyczności. Obecnie donosimy o odkryciu mechanizmu zależnego od wapnia, który reguluje mobilizację eCB poprzez aktywację metabotropowego receptora glutaminianu (mGluR). Mechanizm podobny do przełącznika pobudza komórki do uwalniania eCB i wymaga przejściowego wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ ([Ca2+]i), ale nie jednoczesnej aktywacji mGluR. I odwrotnie, krótkotrwałe, zależne od [Ca2+]i uwalnianie eCB można trwale zwiększyć poprzez aktywację mGluR. Dlatego eCB są również obiektami metaplastyczności i podlegają wyższym poziomom kontroli fizjologicznej.
Endokannabinoidy (eCB) są ważnymi cząsteczkami sygnalizacyjnymi, które modulują siłę synaptyczną w całym OUN (przegląd, patrz ref. 1–4). Kontrolują zarówno krótko-, jak i długoterminowe formy plastyczności synaptycznej i odgrywają rolę w wielu zachowaniach zwierząt. eCB, które są pochodnymi kwasów tłuszczowych, są syntetyzowane bezpośrednio poprzez działanie enzymatyczne na fosfolipidy błony komórkowej. Ponieważ nie są one przechowywane przed użyciem, mówi się, że eCB są dostępne „na żądanie”. Chociaż pierwszym zidentyfikowanym eCB był anandamid, 2-arachidonyloglicerol (2-AG) jest prawdopodobnie głównym ligandem receptorów kannabinoidowych (CB1R) w dużej części mózgu (5, 6). Uważa się, że synteza 2-AG przebiega poprzez fosfolipazę C (PLC) i działanie lipazy diacyloglicerolowej (DGL) na produkt PLC, diacyglicerol (DAG). eCB są przekaźnikami wstecznymi i ich uwalnianie z komórek postsynaptycznych może być również regulowane. Techniki fizjologiczne nie pozwalają na rozróżnienie procesów syntezy, uwalniania i transportu, dlatego używamy terminu „mobilizacja”, aby objąć wszystkie etapy pomiędzy stymulacją układu eCB a aktywacją CB1R. Mobilizacja eCB następuje albo po wzroście wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ ([Ca2+]i) (7–9), albo po aktywacji receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), w tym dopaminergicznych (10, 11), metabotropowych glutaminergicznych (12, 13) i cholinergiczne muskarynowe (14).
W hipokampie CB1R występuje w dużych stężeniach na zakończeniach synaptycznych niektórych interneuronów GABAergicznych (15). Zależna od Ca2+ mobilizacja eCB przejściowo tłumi hamujące prądy postsynaptyczne wywołane przez komórki piramidalne CA1 (eIPSC) (7, 8), proces sygnału wstecznego zwany DSI (1). Aktywacja metabotropowego receptora glutaminianu (mGluR) grupy I silnie stymuluje mobilizację eCB, powodując w ten sposób depresję eIPSC (12, 13) lub pobudzających prądów postsynaptycznych (EPSC) na krótkie (sekundy do minut) lub długie (minuty do godzin) (16, 17) okresy czas, w zależności od warunków stymulacji.
Różne bodźce wykorzystują różne szlaki biochemiczne do mobilizacji eCB, które można oznaczyć jako eCBmGluR, eCBmAChR i eCBCa. Farmakologiczne inhibitory PLC znoszą długoterminową supresję IPSC w hipokampie (eCB-iLTD) inicjowaną przez mGluR grupy I, bez wpływu na DSI (17, 18). Myszom z nokautem PLCβ1 brakuje zarówno eCBmGluR, jak i eCBmAChR, podczas gdy DSI pozostaje normalne (19). Hashimotodani i in. (19) wykazali, że mobilizacja eCB wyzwalana przez GPCR zależy od dawki [Ca2+]i i zaproponowali, że PLCβ1 jest „detektorem zbiegów okoliczności”, dzięki któremu równoczesny wzrost [Ca2+]i i aktywacja GPCR może zainicjować mobilizację eCB . Z modelu tego wynika, że zapotrzebowanie na eCB ustala się na podstawie stopnia koaktywacji mGluR i [Ca2+]i. Niemniej jednak podstawowe pytania dotyczące regulacji eCB pozostają bez odpowiedzi i nie jest jasne, czy detektor koincydencji jest jedynym mechanizmem kontrolnym.
Obecnie zgłaszamy odkrycie sposobu regulacji mobilizacji eCBmGluR. Stwierdziliśmy, że szlak mGluR – eCB podlega „uruchomieniu” przez krótki wzrost [Ca2+]i w bolusie, to znaczy początkowo nieskuteczne leczenie agonistą mGluR staje się skuteczne w mobilizacji eCB po napływie Ca2+. Zależność pomiędzy Ca2+ i mGluR jest obustronna; tj. wcześniejsza aktywacja mGluR wzmaga zależną od Ca2+ mobilizację eCB (eCBCa, tj. DSI). Testy modelu detekcji koincydencji wykazały, że nie jest on w stanie uwzględnić torowania. Dochodzimy do wniosku, że musi istnieć wyższy poziom kontroli nad eCBmGluR, który będzie silnie wpływać na plastyczność synaptyczną zależną od eCB.
źródło: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0803558105