Odporność na antybiotyki zagraża zrównoważonemu funkcjonowaniu współczesnej medycyny, która w dużej mierze zależy od skutecznej profilaktyki i leczenia infekcji bakteryjnych. Niestety, w przypadku bakterii Gram-ujemnych szczególnie brakuje nowych terapeutyków w fazie klinicznej. Przedstawiamy teraz szczegółową ocenę aktywności przeciwbakteryjnej kannabidiolu, głównego niereaktywnego psychoaktywnie składnika konopi. Potwierdzamy wcześniejsze doniesienia dotyczące aktywności wobec bakterii Gram-dodatnich i poszerzamy zakres badanych patogenów, w tym wysoce opornych szczepów Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae i Clostridioides difficile. Nasze wyniki dowodzą, że kannabidiol wykazuje doskonałą aktywność wobec biofilmów, ma niewielką skłonność do wywoływania oporności i wykazuje skuteczność w warunkach in vivo. Badania nad wieloma mechanizmami działania wskazują na zakłócanie błony jako główny mechanizm kannabidiolu. Co ważne, raportujemy teraz po raz pierwszy, że kannabidiol może selektywnie zabijać podzbiór bakterii Gram-ujemnych, w tym patogena zaliczanego do kategorii „zagrożenia pilnego” – Neisseria gonorrhoeae. Studia nad związkami strukturalnymi wykazują potencjał rozwinięcia analogów kannabidiolu jako nowej, bardzo potrzebnej klasy antybiotyków.
Bakterie stają się coraz bardziej oporne na antybiotyki, co doprowadziło do tego, że amerykańskie Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) stwierdziły w raporcie z 2019 r., że musimy „przestać mówić o nadchodzącej erze poantybiotykowej — ona już nadeszła” 1 . Ta „era poantybiotykowa” oznacza, że miliony ludzi, u których występuje zwiększone ryzyko infekcji z powodu operacji, leczenia raka, przeszczepu narządów, dializy nerek lub przewlekłych schorzeń, takich jak cukrzyca, stają w obliczu potencjalnie nieuleczalnej choroby. Niestety, niekorzystna ekonomia rozwoju antybiotyków 2 , 3 , 4 oznacza, że prawie wszystkie duże firmy farmaceutyczne porzuciły badania nad antybiotykami i postawiły mniejsze firmy biotechnologiczne w niepewnej sytuacji finansowej, pozostawiając niewiele nowych terapii w fazie badań klinicznych 5 , 6 , 7 . Dotyczy to w szczególności zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi, w przypadku których od lat 60. XX wieku nie odkryto praktycznie żadnych nowych klas cząsteczek ani nie zatwierdzono ich do stosowania klinicznego, ale potrzebujemy również lepszych terapii w przypadku zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi, ponieważ oporne zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi nadal powodują znaczną śmiertelność 1 .
Kannabidiol (CBD), główny niepsychoaktywny składnik rośliny konopi, jest małą cząsteczką (masa cząsteczkowa 314 Da) fitokannabinoidu składającą się z pentylowo-podstawionej bis-fenolowej grupy aromatycznej (pentylorezorcyna) połączonej z alkilo-podstawionym cykloheksenowym układem pierścieni terpenowych (rys. 1a ). Jest to jeden z ponad 100 kannabinoidów, które można wyekstrahować z rośliny Cannabis sativa L., z których wiele wykazało biologiczną aktywność 8 . CBD został po raz pierwszy wyizolowany z Minnesota Wild Hemp w 1940 r. 9 , ale jego struktura nie została w pełni wyjaśniona aż do 1963 r. 10 . CBD ma dość niezwykłą polifarmakologię i był szeroko testowany pod kątem różnych wskazań chorobowych. Badania kliniczne kannabinoidów badały redukcję nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią, stymulację apetytu w przypadku HIV/AIDS oraz leczenie przewlekłego bólu, spastyczności spowodowanej stwardnieniem rozsianym lub paraplegią, depresji, zaburzeń lękowych, zaburzeń snu, psychozy, jaskry i zespołu Tourette’a 11 . CBD ma właściwości przeciwzapalne 12 i neuroprotekcyjne 13 . Wysoce oczyszczona płynna formuła CBD na bazie oleju (Epidiolex® w USA i Epidyolex w Unii Europejskiej [UE]) została zatwierdzona w 2018 r. przez Agencję Żywności i Leków (FDA), a w 2019 r. przez Europejską Agencję Leków (EMA) do doustnego leczenia dwóch zaburzeń padaczkowych, zespołu Draveta i zespołu Lennoxa-Gastauta 14 , 15 , 16 . Jednak nieuregulowane produkty zawierające olej CBD są również powszechnie stosowane przez ogół społeczeństwa, co budzi szereg obaw dotyczących ich legalności, jakości i bezpieczeństwa, 17 zwłaszcza u dzieci , 18 gdzie CBD stosowano w leczeniu zespołu Draveta przed oficjalnym zatwierdzeniem klinicznym, 19 .
Wśród wielu zgłaszanych właściwości farmakologicznych CBD znajduje się aktywność przeciwdrobnoustrojowa, przy czym publikacja van Klingerena i dziesięciu Hamów z 1976 r. 20 zgłosiła minimalne stężenia hamujące (MIC) zarówno dla oczyszczonego wyekstrahowanego CBD, jak i Δ 9 -tetrahydrokannabinolu (THC) w zakresie 1–5 μg mL −1 dla gronkowców Gram-dodatnich i paciorkowców. Oba kannabinoidy zostały w dużej mierze inaktywowane w mediach zawierających 4% surowicy (MIC 50 μg mL −1 ) i nie wykazały aktywności przeciwko bakteriom Gram-ujemnym Escherichia coli , Salmonella Typhi lub Proteus vulgaris (MIC >100 μg mL −1 ). Wiele wcześniejszych 21 i późniejszych 22 publikacji donosiło o właściwościach przeciwdrobnoustrojowych ekstraktów z konopi, w przeciwieństwie do oczyszczonych związków. Początkowy opis aktywności przeciwbakteryjnej CBD wydaje się być w dużej mierze ignorowany aż do 2008 r., kiedy to nowy raport23 ocenił siłę działania wszystkich pięciu głównych kannabinoidów (CBD, kannabichromenu [CBC], kannabigerolu [CBG], THC i kannabinolu [CBN]) przeciwko sześciu szczepom gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA) o obecnym znaczeniu klinicznym: wszystkie wykazały wartości MIC w zakresie 0,5–2 μg mL −1 . Przetestowano również szereg pochodnych syntetycznych. Niedawny raport dostarczył dodatkowej charakterystyki przeciwdrobnoustrojowej CBG24 .
CBD przechodzi badania kliniczne fazy 2 w miejscowym leczeniu trądziku (NCT03573518) i atopowego zapalenia skóry (NCT03824405), w oparciu o jego zgłoszone właściwości przeciwzapalne. Biorąc pod uwagę, że obie choroby skóry są również związane z infekcjami bakteryjnymi, chcieliśmy przeprowadzić bardziej szczegółowe badanie właściwości przeciwdrobnoustrojowych CBD. Kluczową różnicą tych bieżących badań jest to, że opierają się one na syntetycznym CBD, a nie na oczyszczonym ekstrahowanym CBD stosowanym w poprzednich raportach, co pozwala uniknąć potencjalnej zmienności między partiami z powodu różnych źródeł roślinnych, co może prowadzić do zniekształcenia wyników z powodu drobnych, ale potencjalnie silnych zanieczyszczeń pochodzenia biologicznego. Nasze badania wykazują, że CBD ma stałą aktywność przeciwko szerokiej gamie bakterii Gram-dodatnich, w tym różnym szczepom opornym na leki. Co intrygujące, aktywność ta obejmuje niewielki podzbiór bakterii Gram-ujemnych, w tym patogeny budzące obawy, takie jak Neisseria gonorrhoeae . Wstępne badania zależności struktura-aktywność wskazują, że istnieje możliwość udoskonalenia właściwości antybiotycznych CBD, przy czym konieczne są dalsze badania w celu opracowania analogów wykazujących ogólnoustrojową aktywność in vivo.
źródło: https://www.nature.com/articles/s42003-020-01530-y