Allosteryczna modulacja receptorów sprzężonych z białkiem G stanowi kluczowy cel obecnej farmakologii. W szczególności endogenne modulatory allosteryczne mogą stanowić ważne cele interwencji mających na celu maksymalizację skuteczności terapeutycznej i zmniejszenie skutków ubocznych leków. Tutaj pokazujemy, że przeciwzapalna lipoksyna lipidowa A4 jest endogennym allosterycznym wzmacniaczem receptora kannabinoidowego CB1. Lipoksyna A4 została wykryta w tkankach mózgu, nie konkurowała o ortosteryczne miejsce wiązania receptora CB1 (vs. 3H-SR141716A) i nie zmieniała metabolizmu endokannabinoidów (w przeciwieństwie do URB597 i MAFP), ale zwiększała powinowactwo anandamidu w receptor CB1, wzmacniając w ten sposób działanie tego endokannabinoidu zarówno in vitro, jak i in vivo. Ponadto lipoksyna A4 wykazywała zależne od receptora CB1 działanie ochronne przeciwko indukowanym przez β-amyloid (1–40) upośledzeniu pamięci przestrzennej u myszy. Odkrycie lipoksyn jako klasy endogennych allosterycznych modulatorów receptorów CB1 może sprzyjać terapeutycznemu wykorzystaniu układu endokannabinoidowego, w szczególności w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych.
Układ endokannabinoidowy, obejmujący metabotropowe receptory kannabinoidowe (CB1 i CB2), endogenne ligandy lipidowe (endokannabinoidy) oraz enzymy odpowiedzialne za ich syntezę i degradację, jest kluczowym regulatorem funkcji neuronów, proponowanym jako cel terapeutyczny w przypadku kilku chorób (1) . Aktywacja receptorów CB1 zmniejsza poziom cAMP, hamuje zależne od napięcia kanały Ca2+ i aktywuje prostownicze do wewnątrz kanały K+, co skutkuje zmniejszoną pobudliwością neuronów i presynaptycznym hamowaniem uwalniania neuroprzekaźników (1, 2). Skuteczność endogennych agonistów CB1 różni się w zależności od charakteru cząsteczki (3). Anandamid endokannabinoidowy (AEA) jest uważany za częściowego agonistę, podczas gdy 2-arachidonoiloglicerol (2-AG) jest pełnym agonistą wywołującym maksymalne odpowiedzi (4, 5). Znane są co najmniej trzy inne endokannabinoidy (eter noladyny, wirodamina i N-arachidonoilodopamina) (1, 2). Każdy endokannabinoid ma inne powinowactwo, skuteczność, a czasami odmienny wpływ na receptor CB1, co może być również zależne od typu komórki (1, 2). Kannabinoidy mają wiele skutków dla zwierząt laboratoryjnych, ale najważniejsze z nich są znane jako tetrada kannabinoidów: analgezja, katalepsja, hipolokomocja i hipotermia.
Selektywność agonistów CB1 można wyjaśnić wieloma miejscami wiązania w receptorze CB1 (6), zgodnie z obecnym poglądem na receptory metabotropowe jako dynamiczne makrocząsteczki, a nie zwykłe włączniki/wyłączniki układu transdukcji (7). Modulatory allosteryczne wiążą się z dodatkowymi miejscami na receptorze, wpływając na powinowactwo i/lub skuteczność wiązania endogennych cząsteczek z miejscem ortosterycznym lub pierwotnym (miejsce ortosteryczne definiuje się jako miejsce wiązania znanego endogennego ligandu) (8). Dwa syntetyczne związki, Org27596 i Org29647, zwiększają powinowactwo i zmniejszają skuteczność agonistów CB1, co sugeruje istnienie allosterycznego miejsca wiązania na receptorze CB1 (9). Jednakże istnienie endogennych allosterycznych modulatorów kannabinoidów nie zostało jeszcze udowodnione.
Syntetyczne i metaboliczne szlaki eikozanoidów wpływają na poziom endokannabinoidów, co sugeruje funkcjonalne powiązania między endokannabinoidami, prostaglandynami (10) i lipoksynami (11). Lipoksyna A4 (LXA4), najlepiej zbadana endogenna lipoksyna (12), jest w dużym stopniu zaangażowana w regulację układu odpornościowego i jest powiązana z ustąpieniem stanu zapalnego (13). Metabotropowy receptor ALX (zwany także FPRL-1) jest odpowiedzialny za działanie immunologiczne LXA4 i ulega ekspresji w narządach obwodowych, ale jego występowanie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) jest znikome (14). Niemniej jednak LXA4 jest uwalniany w tkankach mózgu podczas niedokrwienia (15), co sugeruje obecność w mózgu celów innych niż receptor ALX.
Wpływ LXA4 na mózg obejmuje modulację snu wolnofalowego (16), sygnalizację neuronalną (poprzez PKCγ) (17, 18) i plastyczność (19) poprzez nieznane mechanizmy. Co ciekawe, efekty te są podobne do efektów endokannabinoidu AEA (20, 21). Wcześniej wykazaliśmy, że zastrzyki do komór mózgowych (icv) wyzwalanego aspiryną LXA4 (15-Epi-LXA4) indukują katalepsję podobną do kannabinoidów u myszy, której zapobiegał antagonista CB1 SR141716A, a nie antagonista ALX. W sumie odkrycia te sugerują, że LXA4 może mieć działanie zależne od receptora CB1 w mózgu (22). Tutaj podajemy, że LXA4 nie tylko wiąże się z receptorami CB1, aby wywierać działanie kannabimimetyczne w mózgu, ale robi to poprzez allosteryczne wzmocnienie sygnalizacji AEA. Może to mieć ważne implikacje dla terapeutycznego wykorzystania układu endokannabinoidowego.
źródło: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1202906109