Przedstawiamy dowody na to, że mechanizm sygnalizacji zależny od endokannabinoidów przyczynia się do hipofagicznego działania leptyny. W szczególności leptyna zwiększa aktywność hydrolazy amidów kwasów tłuszczowych (FAAH) i zmniejsza sygnalizację N-arachidonoiloetanoloaminy (anandamid; AEA), szczególnie w podwzgórzu, w celu promowania tłumienia przyjmowania pokarmu. Mechanizm ten zanika w przypadku otyłości wywołanej dietą i jest ponadto modulowany przez ludzki wariant genetyczny (C385A) genu FAAH. W związku z tym zmniejszona wrażliwość na leptynę u nosicieli allelu FAAH 385A może przyczyniać się do wyższego ryzyka rozwoju otyłości i powiązanych powikłań metabolicznych.
Sygnalizacja endokannabinoidowa reguluje procesy odżywiania i metabolizmu i została powiązana z rozwojem otyłości. Kilka sygnałów hormonalnych, takich jak glukokortykoidy i grelina, reguluje odżywianie i metabolizm poprzez zaangażowanie układu endokannabinoidowego. Podobnie badania sugerują, że leptyna oddziałuje z układem endokannabinoidowym, jednak mechanizm i znaczenie funkcjonalne tej interakcji pozostają nieuchwytne. Dlatego zbadaliśmy interakcję między leptyną a sygnalizacją endokannabinoidową, koncentrując się na hydrolazie amidu kwasu tłuszczowego (FAAH), głównym enzymie rozkładającym endokannabinoidową N-arachidonoiloetanoloaminę (anandamid; AEA). Myszy z niedoborem leptyny wykazywały podwyższony poziom AEA w podwzgórzu i zmniejszenie aktywności FAAH, podczas gdy podawanie leptyny myszom WT zmniejszało zawartość AEA i zwiększało aktywność FAAH. Po ekspozycji na dietę wysokotłuszczową u myszy rozwinęła się oporność na wpływ podawania leptyny na zawartość AEA w podwzgórzu i aktywność FAAH. Na poziomie funkcjonalnym farmakologiczne hamowanie FAAH było wystarczające, aby zapobiec wpływowi leptyny na masę ciała i spożycie pokarmu. Korzystając z nowego mysiego modelu typu knock-in podsumowującego powszechny ludzki polimorfizm (FAAH C385A; rs324420), który zmniejsza aktywność FAAH, zbadaliśmy, czy ludzka zmienność genetyczna w FAAH wpływa na wrażliwość na leptynę. Podczas gdy myszy WT (CC) były wrażliwe na wywołane leptyną zmniejszenie spożycia pokarmu i przyrost masy ciała, myszy FAAH (AA) o niskiej ekspresji nie reagowały. Dane te pokazują, że do hipofagicznego działania leptyny wymagana jest aktywność FAAH, a na poziomie translacyjnym sugerują, że wariant genetyczny genu FAAH przyczynia się do różnic we wrażliwości na leptynę w populacjach ludzkich.
Wytwarzana i wydzielana z adipocytów w proporcji do masy tłuszczowej, leptyna działa jako sygnał obwodowy, który przekazuje centralny układ nerwowy (OUN) stan energetyczny organizmu (1). Leptyna hamuje przyjmowanie pokarmu i zwiększa wydatek energetyczny poprzez receptory leptyny, które ulegają silnej ekspresji w obszarach mózgu, o których wiadomo, że regulują metabolizm energetyczny całego organizmu, w tym między innymi w podwzgórzu, brzusznym obszarze nakrywkowym i ogonowym pniu mózgu (2–10). . O znaczeniu leptyny w regulacji masy ciała świadczy fakt, że utrata leptyny prowadzi do ciężkiej otyłości u gryzoni (11) i ludzi (12). Co więcej, leptynooporność, definiowana tutaj jako stan hiperleptynemii ze zmniejszoną reakcją OUN na leptynę farmakologiczną, jest częstą cechą otyłości u ludzi i jest również obserwowana w zwierzęcych modelach otyłości wywołanej dietą (13, 14). W związku z tym interwencje mające na celu zwiększenie poziomu samej leptyny są w dużej mierze nieskutecznymi metodami leczenia otyłości. Lepsze zrozumienie dalszych mediatorów działania leptyny może pomóc w zidentyfikowaniu alternatywnych celów leków w leczeniu otyłości.
Układ endokannabinoidowy (eCB) jest powszechnie uznawany za ważny regulator żywienia, wydatku energetycznego i magazynowania energii (15). Stwierdzono, że przekazując sygnał poprzez receptor kannabinoidowy typu 1 (CB1), cząsteczki eCB N-arachidonoiloetanoloamina (anandamid; AEA) i 2-arachidonoiloglicerol (2-AG) wywierają silną regulację wydatku energetycznego, spożycia pokarmu i masy ciała poprzez oba mechanizmy ośrodkowe i peryferyjne (16). Globalne znaczenie systemu eCB (ECS) podkreśla fakt, że genetyczne lub farmakologiczne zaburzenie aktywacji receptora CB1 skutkuje zmniejszeniem przyrostu masy ciała i otyłości, zwiększeniem masy beztłuszczowej, hipofagią i odpornością na otyłość spowodowaną zarówno dietą, jak i hormonami u kobiet. modele zwierzęce (16–22). Zgodnie z tym farmakologiczne zakłócenie sygnalizacji eCB u ludzi skutecznie zmniejsza masę ciała i spożycie pokarmu, jednocześnie promując wydatek energetyczny (23, 24). Natomiast podwyższony poziom eCB w krążeniu i tkankach jest charakterystyczny zarówno dla stanów otyłości gryzoni, jak i ludzi (25).
Wiele skutków sygnalizacji eCB na karmienie i wydatek energetyczny odbywa się za pośrednictwem jej działania w podwzgórzu. Sygnalizacja podwzgórza eCB jest wyjątkowo wrażliwa na stan karmienia, gdzie post powoduje podwyższenie poziomów zarówno AEA, jak i 2-AG (26), a blokada sygnalizacji receptora CB1 hamuje karmienie odbicia i przyrost masy ciała po pozbawieniu pożywienia (16, 27, 28). Jest zatem oczywiste, że działanie leptyny i eCB w podwzgórzu ma w dużej mierze przeciwstawny wpływ na metabolizm energetyczny całego organizmu. Podczas gdy aktywacja sygnalizacji eCB ogólnie sprzyja przyrostowi masy ciała, aktywacja szlaków sygnałowych leptyny sprzyja utracie masy ciała. W związku z tym nie jest zaskakujące, że badania wykazały, że leptyna tłumi sygnalizację eCB w podwzgórzu. Pierwsze badanie dokumentujące związek między leptyną a ECS wykazało, że ostre podanie leptyny hamuje wytwarzanie eCB w podwzgórzu i że myszy z niedoborem leptyny (ob/ob) wykazują głęboki wzrost konstytutywnej sygnalizacji eCB podwzgórza (29). Od czasu tego wstępnego badania wiele badań potwierdziło i rozszerzyło te wyniki. Na przykład, wywołane przez wirusy obniżenie poziomu genu receptora CB1 w podwzgórzu powoduje niewrażliwość na leptynę (30). Co więcej, wywołane leptyną zmniejszenie zawartości eCB leży u podstaw zmian w aktywności synaptycznej w bocznych neuronach podwzgórza (31). Co ciekawe, podczas gdy interwencje przeciwdziałające otyłości ukierunkowane na sygnalizację leptyny są w dużej mierze nieskuteczne, te mające na celu tłumienie sygnalizacji eCB powodują znaczne ograniczenie żywienia i zwiększone wydatek energetyczny. Jednakże nie wiadomo, czy oporność na leptynę w otyłości rozciąga się na regulację ECS.
Pomimo wyraźnej interakcji między sygnalizacją leptyny podwzgórza a ECS, powiązanie molekularne pozostaje nieuchwytne. Istnieją dowody sugerujące, że hydrolaza amidu kwasu tłuszczowego (FAAH), główny enzym odpowiedzialny za inaktywację AEA, łączy szlaki sygnałowe leptyny i eCB. W szczególności w ludzkich limfocytach T leptyna w sposób zależny od dawki obniża poziom AEA poprzez zwiększenie aktywności i ekspresji FAAH (32). Nie wiadomo, czy mechanizm ten ma znaczenie dla regulacji metabolizmu energetycznego. Niemniej jednak wiadomo, że FAAH jest ważnym regulatorem bilansu energetycznego poprzez swoją zdolność do regulowania poziomu AEA. W szczególności myszy z nokautem FAAH są podatne na przyrost masy ciała i insulinooporność z powodu zmniejszonego wydatku energetycznego i zwiększonego spożycia pokarmu (33–35). Co więcej, u ludzi powszechną mutację zmiany sensu (C385A; rs324420) w genie FAAH, prowadzącą do zmniejszenia aktywności FAAH i zwiększenia poziomu AEA, powiązano ze zwiększonym ryzykiem otyłości (36–40). Dlatego w niniejszym badaniu sprawdziliśmy znaczenie FAAH w regulacji sygnalizacji leptyny-eCB w regulacji żywienia i masy ciała w warunkach otyłości podstawowej i spowodowanej dietą (DIO) przy użyciu kombinacji manipulacji farmakologicznych i genetycznych.
źródło: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1802251115