Starzenie się mózgu wiąże się z pogorszeniem funkcji poznawczych, któremu towarzyszą postępujące zmiany neurozapalne. Układ endokannabinoidowy (ECS) bierze udział w regulacji aktywności glejowej i wpływa na postęp deficytów uczenia się i pamięci związanych z wiekiem. Myszy pozbawione genu Cnr1 (Cnr1-/-), który koduje receptor kannabinoidowy 1 (CB1), wykazywały przyspieszony zależny od wieku deficyt uczenia się przestrzennego, któremu towarzyszyła utrata głównych neuronów w hipokampie. Zależny od wieku spadek liczby neuronów u myszy Cnr1-/- nie był powiązany ze zmniejszoną neurogenezą ani z napadami padaczkowymi. Jednakże w hipokampie myszy Cnr1-/- występowało wzmożone zapalenie układu nerwowego charakteryzujące się zwiększoną gęstością astrocytów i aktywowanym mikroglejem, a także zwiększoną ekspresją cytokiny zapalnej IL-6 podczas starzenia. Trwający proces zwyrodnienia komórek piramidowych i zapalenia układu nerwowego mogą się wzajemnie zaostrzać i przyczyniać się do deficytów poznawczych. Usunięcie receptorów CB1 z GABAergicznego przodomózgowia, ale nie z neuronów glutaminergicznych, doprowadziło do podobnej utraty neuronów i zwiększonego zapalenia układu nerwowego w hipokampie, jak zaobserwowano u zwierząt pozbawionych receptorów CB1 we wszystkich komórkach. Nasze wyniki sugerują, że aktywność receptora CB1 na neuronach GABAergicznych hipokampa chroni przed zależnym od wieku pogorszeniem funkcji poznawczych poprzez zmniejszenie zwyrodnienia komórek piramidowych i zapalenia układu nerwowego.
Proces komórkowy leżący u podstaw starzenia się pozostaje jedną z ostatnich granic biologii. Pytanie, dlaczego następuje starzenie się i co decyduje o szybkości starzenia, zdumiewa ludzkość od czasów starożytnych. Starzenie się mózgu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób neurodegeneracyjnych, a także pogorszeniem funkcji poznawczych, nawet u osób zdrowych. Chociaż początek i postęp deficytów uczenia się i pamięci znacznie się różni u poszczególnych osób, związane z wiekiem deficyty w uczeniu się są powszechnie obserwowanym zjawiskiem u wielu gatunków, od Caenorhabditis elegans (1) po ludzi (2). Nie wiadomo jeszcze, jakie czynniki wpływają na początek i postęp deficytów uczenia się i pamięci, ale przypuszcza się, że kluczową rolę odgrywa równowaga między fizycznymi, chemicznymi i biologicznymi stresorami oraz reakcjami antystresowymi (3). Układ odpornościowy jest ważnym elementem układu antystresowego i uważa się, że wzmocniona odpowiedź immunologiczna odgrywa znaczącą rolę w procesie starzenia (4-6).
Oprócz kontrolowania mikrośrodowiska mózgu, astrocyty jako nieprofesjonalne komórki prezentujące antygen biorą udział w odpowiedziach immunologicznych, a także w naprawie komórkowej i tworzeniu blizn po urazie. Ekspresja kwaśnego białka włóknistego gleju (GFAP), szeroko stosowanego markera dojrzałych astrocytów, jest znacznie zwiększona po uszkodzeniu mózgu (7). Mikroglej, pierwotne komórki odpornościowe mózgu, stale badają centralny układ nerwowy. Są wyposażone w receptory, które umożliwiają im wykrywanie wzorców molekularnych związanych z patogenami lub zagrożeniami (4). W starzejącym się mózgu rosnące stężenie nieprawidłowych makrocząsteczek sprzyja aktywacji mikrogleju (8). Po aktywacji komórki mikrogleju zmieniają swoją morfologię z rozgałęzionej na ameboidalną, wykazują fenotyp podobny do makrofaga (9) i zwiększają ekspresję cząsteczki adaptorowej 1 wiążącej zjonizowany wapń (Iba1) (10), białka specyficznego dla mikrogleju w mózgu ( 11). Aktywowany mikroglej może działać wspomagająco lub toksycznie na sąsiednie neurony (9). Fenotyp aktywowanego mikrogleju jest w dużej mierze zdeterminowany równowagą między sygnałami prozapalnymi a hamującą kontrolą neuronów (4). W interakcjach neuron-glej pośredniczą pary białek powierzchniowych ligand-receptor, a także neuroprzekaźniki (9).
Kilka dowodów sugeruje, że układ endokannabinoidowy (ECS) może brać udział w regulacji aktywności glejowej. Astrocyty i komórki mikrogleju mogą syntetyzować endokannabinoidy, ponieważ wyrażają enzymy biorące udział w syntezie (12, 13) i degradacji (13, 14) endokannabinoidów. W ośrodkowym układzie nerwowym receptory kannabinoidowe typu 1 (CB1) znajdują się głównie na neuronach i na poziomie marginalnym na komórkach glejowych (15). Ekspresja receptorów CB1 różni się w zależności od obszarów mózgu i typów komórek neuronowych. W hipokampie komórki GABAergiczne wykazują wysoką, natomiast neurony glutaminergiczne niską ekspresję receptora CB1 (16). Ekspresja neuronalna receptorów CB2 w ośrodkowym układzie nerwowym jest bardzo niska i ograniczona do niektórych jąder pnia mózgu i prawdopodobnie do móżdżku (17). Ekspresja receptora CB2 w astrocytach i mikrogleju na ogół przewyższa ekspresję receptorów CB1 (18). Zatem głównymi receptorami sygnalizacji kannabinoidowej w mózgu są CB1 na neuronach i CB2 na komórkach glejowych.
Aktywacja receptora CB1 hamuje uwalnianie przekaźnika, a tym samym reguluje funkcje synaptyczne (19). W przypadku nadmiernego uwalniania glutaminianu, sygnalizacja endokannabinoidowa działa jak wyłącznik (20) i zapobiega ekscytotoksyczności glutaminianu w neuronach (21). Co więcej, układ kannabinoidowy pełni funkcję kontrolną nad układem odpornościowym. Aktywacja receptora CB2 i prawdopodobnie także CB1 wzmaga migrację i adhezję komórek odpornościowych, zmniejsza uwalnianie cytokin prozapalnych (22) i indukuje apoptozę w komórkach dendrytycznych (23). Dane te doprowadziły do założenia, że sygnalizacja endokannabinoidowa odgrywa rolę w rozwoju chorób neurodegeneracyjnych (24) i może być potencjalnym celem nowych farmakoterapii (25). Wiadomo, że zarówno zmiany neurodegeneracyjne, jak i przewlekle nasilone zapalenie nerwów mogą przyczyniać się do starzenia się mózgu. Dlatego postawiliśmy hipotezę, że aktywność układu kannabinoidowego, poprzez regulację odpowiedzi glejowych, może wpływać na postęp starzenia się mózgu.
Analiza fenotypu konstytutywnych zwierząt Cnr1-/- ujawniła, że młode mutanty zerowe mają lepszą zdolność uczenia się, podczas gdy stare mają gorszą. Zinterpretowano to jako wczesny początek zaburzeń pamięci związanych z wiekiem (26). W niniejszym badaniu najpierw zadaliśmy pytanie, czy wczesnemu deficytowi funkcji poznawczych i utracie neuronów towarzyszy nasilone zapalenie nerwów. Ponadto zajęliśmy się również kwestią, czy receptor CB1 na neuronach GABAergicznych lub glutaminergicznych chroni przed zmianami w mózgu związanymi z wiekiem.
źródło: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1016442108