Doustne sygnały sensoryczne kierują spożyciem tłuszczu w diecie, ale mechanizmy neuronowe leżące u podstaw tego procesu są w dużej mierze nieznane. Układ endokannabinoidowy zyskał ostatnio uwagę ze względu na swoją centralną i peryferyjną rolę w regulacji przyjmowania pokarmu, bilansu energetycznego i nagrody. Tutaj zastosowaliśmy paradygmat pozornego karmienia, który izoluje orosensoryczny od postestywnych wpływów żywności, aby sprawdzić, czy sygnalizacja endokannabinoidowa uczestniczy w kontroli dodatniego sprzężenia zwrotnego spożycia tłuszczu. Pozorne podawanie posiłku na bazie lipidów stymulowało mobilizację endokannabinoidów w proksymalnej części jelita cienkiego szczura poprzez zmianę aktywności enzymatycznej kontrolującej metabolizm endokannabinoidów. Efekt ten został zniesiony przez chirurgiczne przecięcie nerwu błędnego i nie zaobserwowano go w innych narządach obwodowych ani w obszarach mózgu kontrolujących karmienie. Pozorne karmienie kompletnym pod względem odżywczym płynnym posiłkiem wywołało reakcję podobną do reakcji spożywania tłuszczu, podczas gdy samo białko lub węglowodany nie miały takiego efektu. Miejscowy wlew antagonisty receptora kannabinoidowego CB1, rimonabantu, do dwunastnicy znacznie zmniejszył pozorne karmienie tłuszczami. Podobnie jak rymonabant, ogólnoustrojowe podawanie ograniczonego obwodowo antagonisty receptora CB1, URB 447, osłabiało pozorowane dostarczanie lipidów. Łącznie wyniki sugerują, że układ endokannabinoidowy w jelitach sprawuje silną kontrolę regulacyjną nad spożyciem tłuszczu i może być celem leków przeciw otyłości.
Ssaki mają przewagę adaptacyjną w poszukiwaniu pokarmów bogatych w tłuszcze, które są niezbędne pod względem odżywczym, ale są rzadkie w większości naturalnych siedlisk. Ta wrodzona preferencja może jednak stać się nieprzystosowawcza, jeśli nie jest ograniczona ograniczeniami środowiskowymi. Rzeczywiście, nieograniczona dostępność tłustych potraw, charakteryzująca dietę społeczeństw uprzemysłowionych, jest uważana za kluczowy czynnik przyczyniający się do otyłości, cukrzycy i chorób układu krążenia (1). Pomimo swojego teoretycznego i praktycznego znaczenia, preferencje dotyczące tłuszczu nie są w pełni poznane.
W niniejszym badaniu sprawdziliśmy, czy endogenne substancje kannabinoidowe uczestniczą w kontroli spożycia tłuszczów w diecie. Endokannabinoidy to rodzina biologicznie aktywnych lipidów, które wiążą się i aktywują receptory kannabinoidowe CB1 i CB2, receptory sprzężone z białkiem G, na które ukierunkowany jest Δ9-tetrahydrokannabinol zawarty w konopiach indyjskich. Należą do nich kilka pochodnych kwasu arachidonowego, które są wytwarzane na żądanie przez neurony i inne komórki w odpowiedzi na bodźce fizjologiczne lub patologiczne. Dwa najlepiej scharakteryzowane endokannabinoidy to 2-arachidonoilo-sn-glicerol (2-AG) i anandamid (2). 2-AG wytwarzany jest w wyniku dwuetapowego mechanizmu, w którym aktywacja fosfolipazy C-β powoduje wytworzenie 1,2-diacyloglicerolu, który jest następnie rozszczepiany przez lipazę diacyloglicerolową-α, dając 2-AG (3). Uważa się jednak, że wytwarzanie anandamidu zachodzi poprzez hydrolizę N-arachidonoilofosfatydyloetanoloaminy za pośrednictwem fosfolipazy D (4, 5), chociaż zaproponowano alternatywne szlaki (6). Biologiczne działanie 2-AG i anandamidu kończy się połączeniem ułatwionej dyfuzji do komórek, po której następuje wewnątrzkomórkowa hydroliza za pośrednictwem enzymów (2).
Proponowana rola endokannabinoidów w ocenie hedonicznej („lubienia”) smacznej żywności (7, 8) skłoniła nas do zadania pytania, czy te mediatory lipidowe mogą być zaangażowane w mechanizm pozytywnego sprzężenia zwrotnego zapoczątkowanego w jamie ustnej, który utrzymuje spożycie tłuszczu po jego spożyciu. rozpoczęte (9). Na przykład ostatnie prace sugerują, że receptory kannabinoidowe CB1 na języku modulują aktywność nerwową wywoływaną przez smaczny słodki smak (10). Gustowe sygnały nerwowe pochodzące od składników odżywczych, w tym tłuszczów i cukrów, są przekazywane z jamy ustnej do mózgu za pośrednictwem nerwów czaszkowych V, VII, IX i X (11). W szczególności nerw czaszkowy X, nazywany także nerwem błędnym, zawiera gałęzie przekazujące między mózgiem a jelitami odprowadzające i doprowadzające sygnały związane z pokarmem (12). Aby wyizolować wczesne sygnały orosensoryczne z kolejnych wpływów postestywnych, zastosowaliśmy pozorowane karmienie u szczurów, dobrze scharakteryzowany model eksperymentalny, w którym płynna dieta jest odprowadzana z żołądka przez chronicznie wszczepioną kaniulę żołądkową (ref. 9; ryc. S1).
źródło: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1104675108