U większości ssaków łożysko ma kluczowe znaczenie dla rozwoju płodu i powodzenia ciąży. Narażenie na marihuanę podczas ciąży ma niekorzystne skutki, ale nie wiadomo, czy łożysko jest celem sygnalizacji kannabinoidowej/endokannabinoidowej. Używając myszy jako układu modelowego, odkryliśmy, że układ endokannabinoidowy jest obecny w komórkach stożka ektołożyskowego i gąbczastych komórek. Zaobserwowaliśmy również, że nieprawidłowa sygnalizacja endokannabinoidowa powoduje przedwczesne różnicowanie komórek macierzystych trofoblastu oraz wadliwy rozwój i inwazję trofoblastów. Wady te przekładają się na opóźnienie rozwoju płodu i pogorszenie przebiegu ciąży. Ponieważ układ endokannabinoidowy jest zachowany u myszy i ludzi, nasze badanie sugeruje, że sygnalizacja endokannabinoidowa ma kluczowe znaczenie dla zajścia w łożysko i powodzenia ciąży u ludzi oraz sugeruje jej potencjalne znaczenie w biologii komórek macierzystych.
U eutherianów łożysko jest jedynym pomostem między matką a płodem. Chociaż zasoby matki przenikają przez selektywną barierę łożyska, odżywiają i chronią zarodek, łożysko zmienia również fizjologię matki, ułatwiając przeżycie płodu. Większość funkcji łożyska przypisuje się różnym liniom trofoblastów: komórkom olbrzymim, spongiotrofoblastowi, syncytiotrofoblastowi i komórkom trofoblastu (1). Fakt, że wszystkie typy komórek trofoblastu pochodzą z komórek macierzystych trofoblastu (TS), sugeruje, że różnicowanie komórek TS jest procesem ściśle regulowanym (2). Odpowiedni stosunek różnych typów komórek trofoblastu jest warunkiem prawidłowego łożyska; jakakolwiek aberracja w różnicowaniu trofoblastów zakłóca normalne łożysko.
U myszy bezpośrednio po wszczepieniu trofektoderma przyścienna przenika do zrębu macicy, tworząc pierwotne komórki olbrzymie trofoblastu (TGC). Polarna trofektoderma, sąsiadująca z wewnętrzną masą komórkową (ICM), tworzy pozazarodkową ektodermę i stożek ektołożyskowy (EPC), w którym znajdują się komórki progenitorowe różnicujące się we wtórne TGC. Zarówno pierwotne, jak i wtórne komórki olbrzymie przechodzą wiele rund endoreduplikacji, w wyniku czego powstają komórki poliploidalne (3). EPC i pozazarodkowe komórki ektodermy dają początek spongiotrofoblastowi (SPT) i warstwom labiryntowym łożyska (2). In vivo komórki progenitorowe w pozazarodkowej ektodermie i EPC wytwarzają trofoblasty kosmówkowe, czyli SPT. Jednakże komórki TS w hodowli różnicują się przede wszystkim w TGC, co prowadzi do koncepcji, że podczas gdy różnicowanie do linii komórek olbrzymich jest ścieżką domyślną, różnicowanie do innych linii wymaga odrębnych wskazówek sygnalizacyjnych (4).
W sygnalizacji endokannabinoidowej pośredniczą dwa receptory sprzężone z białkiem G, CNR1 (5) i CNR2 (6), powszechnie znane odpowiednio jako CB1 i CB2. Endokannabinoidy są bioaktywnymi mediatorami lipidowymi, które aktywują te receptory. Dwa najczęściej badane endokannabinoidy to N-arachidonoiloetanoloamina, czyli anandamid (AEA) i 2-arachidonoiloglicerol (2-AG) (7, 8). Poziom AEA regulowany jest poprzez równowagę pomiędzy szybkością jego syntezy i degradacji. Zidentyfikowano kilka szlaków syntezy AEA (9–11), co dostarcza dowodów na to, że biosynteza AEA jest złożona. AEA jest rozkładany do etanoloaminy i kwasu arachidonowego przez związaną z błoną hydrolazę amidu kwasu tłuszczowego (FAAH) (12). Chociaż FAAH może hydrolizować inne endokannabinoidy, w tym 2-AG, badania na myszach Faah-/- pokazują, że FAAH jest głównym czynnikiem regulującym wielkość i czas trwania sygnalizacji AEA (10, 13).
Ewolucyjnie konserwatywny charakter układu endokannabinoidowego u różnych gatunków, od bezkręgowców po kręgowce, sugeruje jego ważne funkcje biologiczne (14). Niektóre aspekty sygnalizacji endokannabinoidowej w czasie ciąży wykazują podobieństwa u myszy i ludzi. Na przykład powodzenie ciąży zarówno u myszy, jak i u ludzi wymaga regulowanej sygnalizacji AEA (15–17). Podczas gdy myszy Cnr1-/- wykazują zatrzymanie zarodków w jajowodzie (18), kobiety w ciąży pozamacicznej mają zmniejszoną ekspresję CNR1 w jajowodach (19).
U ludzi i szczurów układ endokannabinoidowy jest powiązany z nawracającymi poronieniami (20), porodami (21), a także wytwarzaniem przez łożysko PGE2 (22) i tlenku azotu (23). Jednakże rola sygnalizacji endokannabinoidowej w różnicowaniu i wzroście komórek TS, które zachodzą na początku łożyska, pozostaje nieokreślona. W tym badaniu zastosowaliśmy podejście genetyczne, aby odpowiedzieć na to pytanie. Stwierdziliśmy utratę płodu w połowie ciąży u samic Cnr1−/−. Dalsze badania in vivo i in vitro pokazują, że komórki TS, którym brakuje Cnr1, nie przechodzą odpowiedniej proliferacji i różnicowania wymaganej do prawidłowego łożyska, co prowadzi do obumarcia płodu w połowie ciąży i pogorszenia wyniku ciąży.
źródło: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1010892107