Kategoria: ARTYKUŁY

Ostatnie doniesienia pokazały, że receptory kannabinoidowe typu 1 (CB1R) są wyrażane w komórkach β trzustki, gdzie indukują śmierć komórkową i zatrzymanie cyklu komórkowego poprzez bezpośrednie hamowanie aktywacji receptora insuliny. Tutaj przedstawiamy, że CB1R regulują ekspresję białka przeciwapoptotycznego Bcl-2 oraz regulatora cyklu komórkowego, cykliny D2, w komórkach β trzustki. Traktowanie komórek MIN6 i βTC6 syntetycznym agonistą CB1R, WIN55,212-2, prowadziło do zmniejszenia ekspresji Bcl-2 i cykliny D2, co z kolei indukowało zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G0/G1 oraz apoptozę zależną od kaspazy-3. Dodatkowo, genetyczne usunięcie i farmakologiczne zablokowanie CB1R po urazie u myszy prowadziło do zwiększenia poziomów Bcl-2 i cykliny D2 w komórkach β trzustki. Te wyniki dostarczają dowodów na zaangażowanie Bcl-2 i cykliny D2, pośredniczone przez CB1R, w regulację przeżycia i wzrostu komórek β, stanowiąc podstawę do opracowania nowych interwencji terapeutycznych mających na celu poprawę funkcji i wzrostu komórek β w cukrzycy.

Liczba osób zdiagnozowanych z cukrzycą na całym świecie wzrosła gwałtownie. Jednak obecnie nie jest możliwe bezpośrednie leczenie przyczyny cukrzycy. Cukrzyca typu 1 (T1D) wynika z zniszczenia komórek β przez reakcję autoimmunologiczną, która prowadzi do niedoboru insuliny, natomiast cukrzyca typu 2 (T2D) jest spowodowana opornością na insulinę i niewydolnością komórek β [1]. Dlatego niewystarczająca sekrecja insuliny z powodu utraty komórek β stanowi wspólny i główny składnik patogenezy T1D i T2D, a zmniejszone przeżycie i wzrost komórek β są głównymi mechanizmami utraty komórek β [1]. Masa komórek β, regulowana równoważeniem śmierci i proliferacji komórek β, odgrywa istotną rolę w utrzymaniu optymalnej homeostazy glukozy, określając ilość wydzielanej insuliny do krwi. Dlatego identyfikacja parametrów regulujących śmierć i proliferację komórek β oraz zrozumienie ich mechanizmów molekularnych są szczególnie ważne, i wiele cząsteczek i szlaków sygnalizacyjnych zostało zidentyfikowanych. Wśród nich cyklina D2 i Bcl-2 są istotnymi cząsteczkami w regulacji wzrostu i przeżycia komórek β. Cyklina D2 jest istotnym regulatorem ekspansji komórek β i pobudza postęp cyklu komórkowego od fazy G1 do fazy S. Dodatkowo myszy pozbawione cykliny D2 wykazywały zmniejszony wzrost komórek β i nietolerancję glukozy [2–4]. Przeciwapoptotyczne białko Bcl-2 jest istotną cząsteczką w regulacji śmierci komórkowej komórek β. Nierównowaga pomiędzy białkami rodziny Bcl-2 proapoptotycznymi a przeciwapoptotycznymi powoduje śmierć komórek β poprzez szlak mitochondrialny, a nadmierna ekspresja Bcl-2 chroni komórki β przed śmiercią komórkową indukowaną stresem cytokinowym i lipotoksycznym [5–7].

Ponieważ insulina to kluczowy hormon regulujący nie tylko homeostazę energetyczną, ale także proliferację i śmierć komórek β [8–10], wiele badań skupiło się na identyfikowaniu czynników wpływających na szlak sygnalizacyjny insuliny. Nasze niedawne badania wykazały, że receptor kannabinoidowy typu 1 (CB1R), receptora sprzężonego z białkiem G aktywowanego przez endogenne kannabinoidy (ECs), jest obecny w komórkach β trzustki, gdzie jego aktywacja bezpośrednio hamuje aktywność kinazy receptora insuliny przez wiązanie z domeną kinazy tyrozynowej receptora insuliny [11,12]. Aktywacja CB1R przez ECs i kannabinoidy syntetyczne indukują śmierć komórkową i zatrzymanie cyklu komórkowego poprzez hamowanie sygnalizacji receptora insuliny za pośrednictwem IRS2-AKT-BAD oraz IRS2-AKT-p27, odpowiednio [11,12]. Dodatkowo, raportowano, że CB1R indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i śmierć przez hamowanie kaskady PI3K-AKT w różnych typach komórek nowotworowych [13–15]. Ponadto leczenie komórek nowotworowych syntetycznym kannabinoidem WIN55,212–2 prowadziło do dawkowo-zależnej regulacji w dół zarówno cykliny D2, jak i Bcl-2 [15]. Jednakże to, czy CB1R wpływa na wzrost i przeżycie komórek β poprzez regulację poziomów cykliny D2 i Bcl-2, pozostaje niejasne. Tutaj przedstawiamy, że aktywacja CB1R indukuje śmierć komórkową i zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1 poprzez obniżenie poziomów Bcl-2 i cykliny D2, zarówno in vitro, jak i in vivo.

źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4788443/

Podczas gdy endokannabinoidy (EC) i konopie były pierwotnie badane ze względu na ich wpływ na układ nerwowy, teraz jest jasne, że EC są również wytwarzane na obwodzie, gdzie regulują kilka procesów fizjologicznych, w tym przechowywanie energii, metabolizm glukozy i lipidów, wydzielanie i synteza insuliny oraz funkcję hepatocytów. W obrębie wyspy trzustkowej Langerhansa istnieje autonomiczny system endokannabinoidowy (ECS). Komórki beta (β) zawierają wszystkie enzymy niezbędne do syntezy i degradacji EC; EC są wytwarzane w odpowiedzi na depolaryzację komórkową; ich wpływ parakrynny na komórki β głównie odbywa się poprzez receptor kannabinoidowy 1 (CB1R), który jest obecny na wszystkich komórkach β; regulują wydzielanie insuliny w warunkach basalnych oraz stymulowane glukozą i inkretynami, a także odpowiedzi komórek β na różne czynniki stresowe. Ponadto zaczynają się pojawiać dowody z badań przedklinicznych, że autonomiczny ECS wyspy trzustkowej odgrywa kluczową rolę w zapaleniu indukowanym otyłością w wyspach trzustki, a blokery CB1R mogą łagodzić uszkodzenia i apoptozę komórek β spowodowane różnymi przyczynami. Przeanalizujemy dokładnie literaturę dotyczącą wpływu EC i ich receptorów na komórki β oraz inne typy komórek w obrębie wysp trzustkowej. Potencjał terapeutyczny substancji docelowych EC/CB1R i CB2R jest istotny, ponieważ receptory te należą do grupy docelowych receptorów sprzężonych z białkiem G. Obecne badania nad ECS muszą być uważane za wstępne, zwłaszcza w odniesieniu do fizjologii wysp trzustkowych u ludzi, i konieczne są dalsze badania, aby przekształcić podstawowe odkrycia komórkowe w praktykę kliniczną. Również stosowanie bezpiecznych, klinicznie zatwierdzonych modyfikatorów CBR, zarówno z jak i bez kombinacji obniżających glukozę, obecnie stosowanych w leczeniu cukrzycy i otyłości, wymaga dalszych badań.

Zdrowe komórki β w wyspach trzustkowych Langerhansa, składających się zmagazynowanej insuliny, są gotowe do szybkiej i wrażliwej odpowiedzi na gwałtowne zmiany stężenia glukozy we krwi poprzez szybkie wydzielanie insuliny z zapasów, a następnie szybkie uzupełnianie zapasów poprzez nową syntezę insuliny. Jednak upośledzenie odpowiedzi insuliny wynika z chronicznego przeżywania nadmiernego pożywienia i niekorzystnych stylów życia, które z kolei prowadzą do uszkodzenia komórek β i cukrzycy. Fizjologia i mechanizm wydzielania insuliny z komórek β są dobrze zorganizowane i obejmują szereg zdarzeń sygnalizacyjnych (1–3): 1) kluczowe transportery glukozy, GLUT-2 u gryzoni i GLUT-1 u ludzi, umożliwiają wejście glukozy do komórek β; 2) następnie w wyniku glikolizy wytwarzany jest ATP; 3) wzrastający stosunek ATP/ADP zamyka wewnętrznie prostujące kanały potasowe wrażliwe na ATP (KATP), odpowiedzialne za wypływ jonów potasu z komórek β i utrzymanie potencjału błonowego w spoczynku; 4) spadek wypływu jonów potasu powoduje depolaryzację błony komórkowej, a następnie otwarcie L-typowych napięciowo-zależnych kanałów wapniowych (VDCC), umożliwiając napływ jonów wapnia (Ca2+) do komórek β; 5) synchroniczne oscylacje podwyższonego cytozolicznego Ca2+ i pobudliwości błony stymulują uwalnianie insuliny z komórek β do krążenia systemowego. Wszystkie te zdarzenia są modyfikowane przez wpływy wzmacniające i hamujące, a tutaj zaczyna działać ECS.

Dużo uwagi poświęcono aktywacji receptorów błonowych z superfamilii receptorów sprzężonych z białkiem G w odpowiedzi na wydzielanie inkretyn z jelit. Ta uwaga była uzasadniona, ponieważ doprowadziła do powstania nowej klasy związków, agonistów receptora peptydu podobnego do glukagonu typu 1 (GLP-1R), które obecnie są powszechnie stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2DM). Obniżają one stężenie glukozy we krwi poprzez zwiększenie wydzielania i syntezy insuliny w wyniku bezpośredniego aktywowania adenylacyjnej cyklazy (AC), co prowadzi do wzrostu poziomów cAMP w komórkach β oraz aktywacji kaskady kinazy białkowej zależnej od cAMP (PKA). Dodatkowym korzyścią jest to, że ich chroniczne stosowanie prowadzi do zmniejszenia spożycia pokarmu z powodu działania centralnego (4, 5). Ponadto mają one korzystne działania na układ sercowo-naczyniowy (6–11). W przeciwieństwie do tego istnieją wpływy hamujące na wydzielanie insuliny związane z aktywacją błonowych receptorów sprzężonych z białkiem G, z aktywacją receptorów somatostatyny będących najbardziej badanymi i klinicznie istotnymi (12, 13). Ostatnio stało się jasne, że receptory kannabinoidowe (CBR), które również są receptorami sprzężonymi z białkiem G, są obecne w wyspach trzustkowych i szczególnie w komórkach β (14–23). Teraz również wiemy, że endogenne ligandy CB1R i syntetyczne agonisty przyczyniają się do hamowania glukozą pobudzonego wydzielania insuliny (GSIS) poprzez hamowanie AC i są zaangażowane w adaptację (i nieprzystosowanie) komórek β do przedłużonego przeciążenia składnikami odżywczymi i stanu zapalnego (18, 24, 25).

źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8287299/

Konopie i kannabinoidy (takie jak tetrahydrokannabinol i kannabidiol) są często używane w celu złagodzenia objawów związanych z układem pokarmowym. Kannabinoidy wpływają na układ odpornościowy, reakcje zapalne, a także funkcje neuromuskularne i sensoryczne narządów trawiennych, w tym trzustki i wątroby. Kannabinoidy mogą powodować hiperemezę i zespół cyklicznego wymiotowania, ale mogą także być stosowane w celu zmniejszenia zapalenia układu pokarmowego, trzustki czy wątroby, a także leczenia zaburzeń motoryki, bólu i zaburzeń czynnościowych. Kannabinoidy aktywują receptory kannabinoidowe, które hamują uwalnianie przekaźników z neuronów presynaptycznych, a także hamują diacyloglicerol lipazę alfa, zapobiegając syntezie endokannabinoidu 2-arachidonoyl glicerolu. Niemniej jednak konieczne są randomizowane badania kliniczne, aby wyjaśnić ich skutki u pacjentów; te związki mogą wywoływać działania niepożądane w centralnym układzie nerwowym (takie jak senność i psychoza) lub u rozwijającego się płodu, gdy są stosowane w celu zwalczania nudności i wymiotów w trakcie ciąży. Terapie oparte na kannabinoidach mogą również maskować objawy i procesy chorobowe, na przykład u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit. Ważne jest, aby gastroenterolodzy i hepatolodzy zrozumieli mechanizmy, skutki i ryzyka związane z kannabinoidami.

Roślina konopi, Cannabis sativa, była uprawiana przez ludzi do celów leczniczych i innych od tysiącleci. Cannabis zawiera wiele aktywnych związków, z których najlepiej zbadane to kannabinoidy: ∆9-tetrahydrokannabinol (THC) i kannabidiol (CBD). Cannabis i jej pochodne wpływają na wiele procesów trawiennych poprzez układ endokannabinoidowy. Klinicy spotykają pacjentów, którzy pytają o kannabinoidy w celach trawiennych lub już je stosują. Przeglądamy mechanizmy działania kannabinoidów i ich efekty terapeutyczne (dla wcześniejszych przeglądów, patrz ref. 1), skupiając się na wynikach badań klinicznych, jeśli są dostępne.

Receptory kannabinoidowe w przewodzie pokarmowym THC aktywuje sprzężony z białkiem G receptor kannabinoidowy 1 (CNR1, zwany również CB1) i receptor kannabinoidowy 2 (CNR2, zwany również CB2). Kannabidiol (CBD) jest agonistą CB2. CB1 jest wyrażany w całym przewodzie pokarmowym, głównie w neuronach mięśniówki i podśluzówki, a także w komórkach nie-nerwowych, takich jak komórki nabłonka.2 CB2 jest wyrażany przez komórki zapalne i nabłonkowe, a w mniejszym stopniu przez neurony mięśniówki i podśluzówki.3,4 CB1 jest również wyrażany w mózgu. Endogenne ligandy (endokannabinoidy) obejmują lipidy pochodzenia kwasu arachidonowego: anandamid (AEA) i 2-arachidonoylglicerol (2-AG). Kannabinoidy wpływają na przewód pokarmowy5, na nerwy cholinergiczne, tachykininergiczne lub VIPergic w splotach mięśniówki i podśluzówki; na włókna nerwowe w mięśniach okrężnych i podłużnych; oraz na komórki nabłonka krypt. Kannabinoidy mają pośredni wpływ na komórki mięśni gładkich poprzez ich działanie na neurony.5–7 Dla przeglądu ekspresji CB1 i CB2, patrz ref.8

źródło: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32673642/

Rak gruczołu trzustkowego z przewodów trzustkowych (PDAC), najczęstszy nowotwór trzustki, to agresywna i śmiertelna forma raka o bardzo wysokiej śmiertelności. Wysoka heterogeniczność, bezobjawowe początkowe stadia i brak konkretnych markerów diagnostycznych prowadzą do diagnozy w zaawansowanym lub przerzutowym stadium nowotworu. PDAC jest oporny na większość dostępnych terapii chemioterapeutycznych i radioterapii, co sprawia, że chirurgia jest najskuteczniejszym leczeniem. Desmoplastyczne środowisko mikropróżniowe nowotworu przyczynia się do określania patofizjologii PDAC, odpowiedzi immunologicznej i skuteczności terapeutycznej. Istniejące podejścia terapeutyczne, takie jak zatwierdzone przez FDA chemioterapeutyki – gemcytabina, abrazywana i folfirinox, przedłużają przeżycie marginalnie i są obarczone skutkami ubocznymi. Kilka badań sugeruje rolę kannabinoidów jako substancji przeciwnowotworowych. Wiadomo, że receptory kannabinoidowe są wyrażane w komórkach trzustki, a ich wyższe wyrażenie stwierdzono u pacjentów z rakiem trzustki. Dlatego farmakologiczne ukierunkowanie na układ endokannabinoidowy może przynieść korzyści terapeutyczne w leczeniu raka trzustki. Ponadto pojawiające się dane sugerują, że kannabinoidy w połączeniu z chemioterapią mogą zwiększać przeżycie w transgenicznych modelach mysich raka trzustki. Niniejszy przegląd przedstawia zarys regulacji rozszerzonego układu endokannabinoidowego, czyli endokannabinoidomu, w przypadku PDAC i zbada potencjał ukierunkowania tego systemu jako nowatorskiego podejścia przeciwnowotworowego.

źródło: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35204820/

Stosowanie konopi (marihuany) rośnie. Jest to najczęściej używana nielegalna substancja na świecie. Zainteresowanie jej potencjałem terapeutycznym wzrasta w związku z zmieniającymi się postrzeżeniami, nowymi badaniami i zmianami legislacyjnymi regulującymi jej stosowanie. Prawna klasyfikacja konopi jest skomplikowana z powodu zróżnicowanych i sprzecznych przepisów stanowych i federalnych. Obecnie istnieją dwa syntetyczne leki kannabinoidowe zatwierdzone przez FDA. Obecne wskazania do stosowania obejmują nudności i wymioty związane z chemioterapią, kacheksję i utratę apetytu. Badania wykazały potencjalne korzyści stosowania w wielu innych patologiach, w tym bólu, stanach zapalnych i nowotworach. Istnieją dane wykazujące potencjalne korzyści przeciwnowotworowe w przypadku nowotworów jamy ustnej, tarczycy i skóry.

Modulatory ESS mogą odgrywać zarówno rolę przyczynową, jak i terapeutyczną w kilku zaburzeniach obserwowanych u pacjentów otolaryngologicznych. Stosowanie konopi i kannabinoidów nie jest pozbawione ryzyka. Konieczne jest dalsze badanie, aby lepiej zrozumieć zarówno niekorzystne, jak i terapeutyczne efekty stosowania konopi. Wzrost spożycia, zwiększona świadomość społeczna i szybko zmieniające się przepisy sprawiają, że przydatne jest, aby otolaryngolog był świadomy zarówno niekorzystnych objawów stosowania, jak i potencjalnych korzyści terapeutycznych, rozmawiając z pacjentami.
Celem tego przeglądu jest dostarczenie praktykującemu otolaryngologowi podstawowej wiedzy na temat obecnych terapeutycznych zastosowań kannabinoidów i efektorów układu sygnalizacji endokannabinoidów (ECS). Obejmuje on krótki przegląd zasad biochemicznych kierujących efektami fizjologicznymi ECS, omawia ryzyka i skutki uboczne stosowania konopi, a na koniec analizuje obecne przepisy stanowe i federalne.

Stosowanie konopi (marihuany) wzrasta i obecnie jest najczęściej używaną nielegalną substancją zarówno na świecie, jak i w Stanach Zjednoczonych. Konopie są używane od wieków jako środek leczniczy na liczne schorzenia. Wykazały potencjał terapeutyczny w wielu patologiach, w tym nudności, bólu, utraty wagi/apetytu, stanów zapalnych, lęku, drżenia mięśni związanych z stwardnieniem rozsianym, neuropatii, napadów padaczkowych, a nawet nowotworów. Ostatnio obserwuje się wzrost zainteresowania ich potencjałem terapeutycznym, co prawdopodobnie wynika z zmieniających się społecznych postrzeżeń, nowych odkryć naukowych i niedawnych środków legislacyjnych dotyczących regulacji ich stosowania. Prawna klasyfikacja konopi jest skomplikowana ze względu na sprzeczne przepisy stanowe i federalne. Obecnie rząd federalny nadal klasyfikuje marihuanę jako substancję kontrolowaną I klasy i nie zatwierdza jej do celów leczniczych. Na szczeblu stanowym 29 stanów i Dystrykt Kolumbia zalegalizowały kompleksowe programy medycznej marihuany i konopi, podczas gdy kolejne 17 stanów ma ściśle regulowane programy medycznej marihuany zezwalające na jej stosowanie w bardziej ograniczonych przypadkach medycznych. Oznacza to, że dla pacjentów w większości stanów medyczna marihuana staje się coraz bardziej dostępną i zupełnie nową opcją leczenia ich dolegliwości. Obecny wzrost stosowania w celach medycznych wydaje się być zgodny z niedawnymi zmianami w politykach legislacyjnych stanowych i federalnych oraz międzynarodowymi badaniami, które wykazują biochemiczne podstawy efektów terapeutycznych obserwowanych przy stosowaniu konopi. W miarę wzrostu stosowania marihuany i innych terapii medycyny komplementarnej pacjenci mogą oczekiwać, że ich lekarze wyjaśnią zarówno potencjalne zalety, jak i szkody, jakie mogą wystąpić przy jej stosowaniu.

W odróżnieniu od wielu innych terapii bioceutycznych, które mogą być stosowane przez pacjentów otolaryngologicznych, marihuana stwarza dodatkowe wyzwania ze względu na jej obecną federalną klasyfikację jako substancji I klasy. W miarę postępu naukowego potwierdzającego korzyści terapeutyczne, lekarze muszą być dobrze poinformowani, aby pewnie udzielać rzetelnych informacji, gdy są pytani przez pacjentów. Dodatkowo lekarz musi być na bieżąco z aktualnym statusie regulacyjnym, aby zapewnić, że jego praktyka mieści się w dynamicznie zmieniających się granicach prawnych zarówno stanowych, jak i federalnych.

źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6057224/

Wstęp: Brodawkowaty rak tarczycy jest najczęstszym nowotworem układu endokrynnego. Większość pacjentów z rakiem brodawkowatym tarczycy osiąga doskonałe wyniki. Jednak u pacjentów z cechami biologicznie agresywnymi dodatkowe dane prognostyczne i predykcyjne mogą pomóc w zarządzaniu chorobą. Dysregulacja układu endokannabinoidowego, w tym receptorów kannabinoidowych 1 i 2 (CB-1R i CB-2R), w trakcie karcynogenezy była intensywnie badana w ostatnich kilku dziesięcioleciach. Celem tego badania było immunohistochemiczne ocenienie poziomów ekspresji obu receptorów u pacjentów z rakiem brodawkowatym tarczycy i chorobami łagodnymi oraz porównanie tych wskaźników z cechami prognostycznymi i klinicznymi.

Metody: Materiały patologiczne i dane kliniczne 100 pacjentów z rakiem brodawkowatym tarczycy i 40 z chorobami łagodnymi zostały retrospektywnie przeanalizowane. Wszystkie tkanki były barwione immunohistochemicznie dla CB-1R i CB-2R. Poziomy ekspresji CB-1R i CB-2R w rakach brodawkowatych tarczycy i zmianach łagodnych zostały zarejestrowane i porównane z cechami patologicznymi i klinicznymi.

Wyniki: Poziomy ekspresji obu receptorów były istotnie wyższe u pacjentów z rakiem brodawkowatym tarczycy niż u tych z chorobami łagodnymi (P = 0,001). Ekspresja CB-1R korelowała zarówno z rozszerzeniem zewnątrztarczycowym (P = 0,022), jak i inwazją torebkową (P = 0,001). Ekspresja CB-2R była związana z grupą ryzyka w systemie stratyfikacji American Thyroid Association (P = 0,004).

Wnioski: Nasze badanie sugeruje, że zwiększone wyrażanie receptorów kannabinoidowych przyczynia się do karcynogenezy tarczycy. Poziom ekspresji CB-2R mógłby dostarczyć dodatkowych informacji pomocnych w zarządzaniu ryzykiem. Ponadto przeciwciała CB-1R i CB-2R mogą zwiększyć dokładność diagnozy raka brodawkowatego tarczycy, gdy są połączone z biomarkerami tego raka badanymi po punkcji aspiracyjnej komórek nowotworowych.

Wnioski z badania wskazują, że zwiększone wyrażanie receptorów kannabinoidowych przyczynia się do procesów karcynogenezy w tarczycy. Poziom ekspresji CB-2R może stanowić dodatkową informację pomocną w zarządzaniu ryzykiem choroby. Dodatkowo, stosowanie przeciwciał CB-1R i CB-2R może zwiększyć precyzję diagnozy raka brodawkowatego tarczycy, zwłaszcza gdy są one stosowane razem z biomarkerami tego nowotworu badanymi po pobraniu komórek nowotworowych za pomocą punkcji aspiracyjnej. Innymi słowy, badanie sugeruje, że obserwowane zmiany w ekspresji tych receptorów mogą mieć istotne znaczenie w procesie powstawania nowotworu tarczycy, a ich analiza może być pomocna w ocenie ryzyka i diagnozie tego schorzenia.

„Zwiększone wyrażanie receptorów kannabinoidowych” odnosi się do sytuacji, w której organizm produkuje lub ekspresuje więcej receptorów kannabinoidowych niż w normalnych warunkach. Receptory kannabinoidowe, takie jak CB1R (receptor kannabinoidowy typu 1) i CB2R (receptor kannabinoidowy typu 2), są białkami obecnymi na powierzchni komórek w organizmach ludzkich.

Zwiększone wyrażanie tych receptorów może wynikać z różnych czynników, w tym genetycznych, środowiskowych lub patologicznych. W kontekście badań nad rakiem tarczycy, jak opisano w cytowanym artykule, zwiększone wyrażanie receptorów kannabinoidowych może być związane z procesem karcynogenezy, czyli powstawania nowotworu.

W skrócie, gdy mówimy o zwiększonym wyrażaniu receptorów kannabinoidowych w kontekście raka tarczycy, oznacza to, że organizm wykazuje wzmożoną produkcję tych receptorów, co może być związane z procesem rozwoju lub postępu nowotworu.

źródło: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37700679/

Różne składniki układu endokannabinoidowego (ECS), takie jak receptory kannabinoidowe (CBR), ligandy kannabinoidowe oraz sieć sygnalizacyjna z nią związana, są zaangażowane w kilka stanów związanych z nowotworami, zarówno jako czynniki korzystne, jak i niekorzystne. Niniejszy przegląd analizuje złożone zaangażowanie ECS w podatność na nowotwory, rokowanie i reakcję na leczenie, skupiając się na jego związku z biologią nowotworów w wybranych rodzajach nowotworów złośliwych (piersi, przewodu pokarmowego, ginekologicznych, prostaty, klatki piersiowej, tarczycy, ośrodkowego układu nerwowego i czerniaka). Zmiany w ekspresji i aktywacji receptorów kannabinoidowych, a także ich zdolność do tworzenia odrębnych heteromerów funkcjonalnych, wpływają na potencjał nowotworotwórczy komórek i ich właściwości sygnalizacyjne, prowadząc do farmakologicznie różnych wyników. W związku z tym ten sam składnik ECS może wywierać zarówno efekty ochronne, jak i patogenne w różnych podtypach nowotworów, które często są patologicznie wynikane przez różne czynniki biologiczne. Wykorzystanie kannabinoidów endogennych i egzogennych jako substancji przeciwnowotworowych, a także zakres efektów, jakie mogą wywołać (śmierć komórkowa, regulacja angiogenezy, inwazja lub immunosupresja przeciwnowotworowa), zależy w dużej mierze od rodzaju nowotworu i konkretnego składnika ECS, który jest nimi celem. Choć jest to atrakcyjny cel, wykorzystanie składników ECS w leczeniu przeciwnowotworowym nadal wiąże się z wieloma kwestiami prawno-etycznymi, które wymagają uwagi.

Historycznie kannabinoidy były głównie stosowane jako środki opieki paliatywnej w onkologii. Jednak różne składniki układu endokannabinoidowego (ECS), takie jak receptory kannabinoidowe (CBRs), ligandy kannabinoidowe i ich sieć sygnalizacyjna, są powiązane z kilkoma stanami związanymi z nowotworami, zarówno jako czynniki korzystne, jak i niekorzystne. Ten rozległy zestaw molekuł stanowi atrakcyjny cel farmakologiczny, a jego pełny potencjał nie został jeszcze w pełni wykorzystany. Zrozumienie konkretnych mechanizmów, w jakie składniki ECS mogą regulować cykl komórkowy, proliferację i śmierć komórkową, biorąc pod uwagę ich interakcje z układem immunologicznym, jest konieczne dla rozwinięcia obecnej wiedzy w zakresie podejść terapeutycznych z wykorzystaniem kannabinoidów w leczeniu przeciwnowotworowym. Niniejszy przegląd analizuje złożone zaangażowanie ECS w podatność na nowotwory, rokowanie i reakcję na leczenie, skupiając się na związku z biologią nowotworów w wybranych rodzajach nowotworów złośliwych (piersi, przewodu pokarmowego, ginekologicznych, prostaty, klatki piersiowej, tarczycy, ośrodkowego układu nerwowego i czerniaka).

Jak dotąd w literaturze opisano siedem receptorów reagujących na endogenne i egzogenne ligandy kannabinoidowe u ludzi [1], a mianowicie główne receptory kannabinoidowe 1 i 2 (CB1R, zakodowane przez gen CNR1 [2] i CB2R, zakodowane przez gen CNR2 [3]), a także receptory sprzężone z białkiem G: 18 (receptor glicyny N-arachidonylowej, GPR18 [4]), 55 (GPR55 [5]) i 119 (receptor insulino tropiczny zależny od glukozy, GPR119 [6]) oraz kanały kationowe podrodziny V członków 1 i 2 (TRPV1 [7], TRPV2 [8]). Wszystkie te receptory mogą być przydatnymi celami przeciwnowotworowymi zarówno indywidualnie, jak i w różnych scenariuszach heteromeryzacji. Prosta analiza STRING [9] pokazała, że receptory kannabinoidowe CB1R i CB2R oddziałują bezpośrednio ze sobą, korzystając z kilku platform dowodowych, a także z GPR18, GPR55 i TRPV1 (Rysunek 1a). Dodatkowa analiza skupień rozszerzona do pięciu genów z pierwszej warstwy interakcji pokazała, że GPR119 jest tylko pośrednio połączony z innymi receptorami, podczas gdy TRPV2 wydaje się tworzyć osobną jednostkę sieciową (Rysunek 1b). Rozszerzona sieć jest bogata w interakcje (p-wartość wzbogacenia PPI: 2,39 × 10^−12), co oznacza, że ​​te siedem receptorów w ogólności oddziałuje bardziej, niż można by się spodziewać w przypadku losowego zestawu molekuł o podobnej wielkości, i można je uznać, przynajmniej częściowo, za biologicznie połączoną grupę [9].

Fig. 1 Jak dotąd w literaturze opisano siedem receptorów reagujących na endogenne i egzogenne ligandy kannabinoidowe u ludzi [1], a mianowicie główne receptory kannabinoidowe 1 i 2 (CB1R, zakodowane przez gen CNR1 [2] i CB2R, zakodowane przez gen CNR2 [3]), a także receptory sprzężone z białkiem G: 18 (receptor glicyny N-arachidonylowej, GPR18 [4]), 55 (GPR55 [5]) i 119 (receptor insulino tropiczny zależny od glukozy, GPR119 [6]) oraz kanały kationowe podrodziny V członków 1 i 2 (TRPV1 [7], TRPV2 [8]). Wszystkie te receptory mogą być przydatnymi celami przeciwnowotworowymi zarówno indywidualnie, jak i w różnych scenariuszach heteromeryzacji. Prosta analiza STRING [9] pokazała, że receptory kannabinoidowe CB1R i CB2R oddziałują bezpośrednio ze sobą, korzystając z kilku platform dowodowych, a także z GPR18, GPR55 i TRPV1 (Rysunek 1a). Dodatkowa analiza skupień rozszerzona do pięciu genów z pierwszej warstwy interakcji pokazała, że GPR119 jest tylko pośrednio połączony z innymi receptorami, podczas gdy TRPV2 wydaje się tworzyć osobną jednostkę sieciową (Rysunek 1b). Rozszerzona sieć jest bogata w interakcje (p-wartość wzbogacenia PPI: 2,39 × 10^−12), co oznacza, że ​​te siedem receptorów w ogólności oddziałuje bardziej, niż można by się spodziewać w przypadku losowego zestawu molekuł o podobnej wielkości, i można je uznać, przynajmniej częściowo, za biologicznie połączoną grupę [9].

Niektóre z najwcześniejszych doniesień na temat skutków spożycia konopi przez ludzi dotyczyły zmian w układzie endokrynologicznym. W niniejszym przeglądzie omawiane są skutki kannabinoidów oraz rola receptora kannabinoidowego CB1 w regulacji następujących układów endokrynologicznych: oś podwzgórzowo-przysadkowo-płciowa; prolaktyna i oksytocyna; hormony tarczycy i hormon wzrostu; oraz oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa. Przedstawione są wyniki badań przedklinicznych i ludzkich.

Sygnalizacja endokannabinoidowa (ECS) odgrywa szereg różnorodnych ról modulacyjnych w całym centralnym układzie nerwowym (CNS). Układ endokannabinoidowy składa się z dwóch receptorów sprzężonych z białkiem G: receptora CB1 (CB1R) i receptora CB2 (CB2R); podtypu waniloidowego receptora potencjału tranzytorycznego oraz członków rodziny receptorów aktywowanych proliferacją peroksysomów. Zidentyfikowano dwa ligandy endokannabinoidów (eCB): N-arachidonoetyloanolaminę (AEA) i 2-arachidonoylglicerol (2-AG). Obydwa są syntezowane z prekursorów fosfolipidów na żądanie i metabolizowane poprzez hydrolizę. AEA jest hydrolizowane przez hydrolazę amidu kwasów tłuszczowych (FAAH), podczas gdy 2-AG jest hydrolizowane przez monacyloglicerolową lipazę (MGL) oraz przez hydrolazę alfa-beta 6 (Marrs et al., 2010). Zarówno AEA, jak i 2-AG są również substratami cyklooksygenazy 2, która przekształca je odpowiednio w etanolamid i glicerolowe prostaglandyny podstawione (Hermanson et al., 2014).

W obrębie CNS ECS pośredniczy w aktywności zależnej od sygnałów retrogradnych w wielu regionach mózgu, obejmując hipokamp, kory przedczołowej, migdałę i móżdżek (Freund et al., 2003). W większości przypadków 2-AG jest mobilizowany w neuronach postsynaptycznych przez receptory aktywujące fosfolipazę C (PLC), w tym rodzinę metabotropowych receptorów glutaminianowych. Powstały diacyloglicerol (DAG) jest dalej metabolizowany przez lipazę DAG do jednoacyloglicerolu, w tym 2-AG. 2-AG działa na presynaptyczne receptory CB1 w celu hamowania uwolnienia neuroprzekaźników poprzez zahamowanie otwierania kanałów wapniowych sterowanych napięciem.

Receptor CB1 jest obecny także poza CNS, w tym w tkance tłuszczowej, wątrobie i nadnerczach. Receptor CB1 w tkance tłuszczowej i wątrobie promuje gromadzenie tłuszczu i redukuje jego zużycie (Silvestri et al., 2011). Mało wiadomo o źródłach eCB, które unerwiają receptory CB1 poza CNS. Jednakże eCB są obecne w krążeniu, a ostatnie dane wskazują, że stężenia krążącego 2-AG są niemal 4 razy wyższe o południu niż o 4 nad ranem u zdrowych ludzi (Hanlon et al., 2014), co prowadzi do hipotezy, że krążące eCB aktywują te receptory i koordynują funkcję tkanki tłuszczowej i wątroby z spożyciem kalorii.

Formulacje rośliny konopi są używane przez ludzi od tysięcy lat w leczeniu różnorodnych schorzeń, w tym bólu i spastyczności (Kumar et al., 2001). Δ9-Tetrahydrokannabinol (THC) jest bezpośrednim agonistą receptorów CB i odpowiada za te efekty lecznicze, a także za uczucie euforii lub „haju”, które jest poszukiwane przez osoby używające konopi rekreacyjnie. W roślinie znajduje się wiele innych substancji chemicznych, które również mają korzystne efekty, ale których mechanizmy nie są tak dobrze zrozumiane (Devinsky et al., 2014).

Receptory CB1 są obecne w podwzgórzu w stosunkowo niskiej gęstości w porównaniu do innych obszarów mózgu (Herkenham et al., 1991); jednakże argumentuje się, że ta populacja receptorów kannabinoidowych jest bardzo aktywna, biorąc pod uwagę szeroki zakres efektów endokannabinoidów na układ hormonalny (Fernandez-Ruiz et al., 1997). W obrębie podwzgórza białko receptora CB1 jest rozproszone heterogenicznie (Wittmann et al., 2007). Receptory CB1 są obecne zarówno na synapsach symetrycznych, jak i asymetrycznych, a większość immunoreaktywności występuje w przedterminalnych i terminalnych częściach aksonów. Rozproszone jest natomiast wyrażanie receptora CB1 w jądrach nadwzrokowym i bocznym sutkowym, ale inne obszary podwzgórza wykazują znaczne ilości receptorów CB1.

Gęstość receptora CB1 w podwzgórzu różni się między szczurami samcami a samicami (Rodriguez de Fonseca et al., 1994), co prawdopodobnie odzwierciedla ważne różnice endokrynologiczne związane z płcią, a także różnice w efektach kannabinoidów między samcami a samicami oraz między zwierzętami a ludźmi (Craft et al., 2012). mRNA receptora CB1 została zidentyfikowana w zewnętrznej strefie szyszynki (Wittmann et al., 2007, Herkenham et al., 1991), a receptory CB1 są wyrażane w niskich ilościach w obszarach pośrednim i przednim płacie przysadki (Pagotto et al., 2001).

źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6813821/

Z uwagi na wzrost używania konopi związany z zmianami polityki i obszarami, gdzie dekryminalizacja jest obowiązująca, ważne jest uznawanie potencjalnego wpływu tych substancji na procesy endokrynologiczne. Kannabinoidy wywołują wiele efektów poprzez aktywację układu endokannabinoidowego. Ten system odgrywa rolę w normalnym funkcjonowaniu niemal każdego narządu i składa się z naturalnych endokannabinoidów organizmu, receptorów kannabinoidowych oraz enzymów i procesów regulujących endokannabinoidy. Egzogenne kannabinoidy, takie jak Δ9-tetrahydrokannabinol (THC), są znane z działania poprzez receptory kannabinoidowe typu 1 i 2, a także zostały wykazane, że naśladują sygnalizację endokannabinoidów i wpływają na ekspresję receptorów.

Przegląd ten podsumowuje znane wpływy konopi na funkcję tarczycy, nadnerczy i gonad, a także kontrolę glukozy, lipidy i metabolizm kości, obejmując: zmniejszoną płodność u kobiet, zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników ciąży, zmniejszoną liczbę i funkcję plemników, niższe poziomy hormonów tarczycy przy stosowaniu akutnym, stłumienie reakcji na stres przy stosowaniu chronicznym, zwiększone ryzyko prediabetycyzmu, ale niższe ryzyko cukrzycy, sugerowaną poprawę poziomów lipoprotein o dużej gęstości i trójglicerydów, oraz umiarkowane zwiększenie ryzyka złamań. Omawiane są znane właściwości endokannabinoidów, dane dotyczące zwierząt, dane populacyjne, a także możliwe korzyści i obawy związane z używaniem kannabinoidów na funkcję hormonalną. Wzajemne powiązania układu hormonalnego i endokannabinoidowego wskazują na możliwości przyszłych modalności terapeutycznych, co stanowi obszar aktywnych badań.

źródło: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34460075/

Badanie oceniło wpływ kannabidiolu (CBD) na hormony tarczycy poprzez modulację receptorów kannabinoidowych typu 2 (CB2) i receptora witaminy D (VDR) u szczurów karmionych dietą z niedoborem witaminy D3 (VDD). Receptory CB2 zostały zanalizowane za pomocą metody RT-PCR, a inne biomarkery za pomocą testu ELISA. Wykazano istotne zwiększenie względnej ekspresji CB2 (tarczyca ~ 4-krotnie), białka VDR (wątroba, 151,72%) oraz (nerka, 66%) w grupie CBD-60 w porównaniu do VDD. Metabolity witaminy D3 znacząco wzrosły w surowicy (189,42%), nerce (73,84%) i wątrobie (58,11%) w grupie CBD-60 w porównaniu do VDD. Wzrost poziomu tyroksyny (59,9%) i kalcytoniny (213,59%) obserwowano w wyniku leczenia CBD w szczurach z VDD, podczas gdy obserwowano zmniejszenie hormonu stymulującego tarczycę (36,15%) i hormonu przytarczyc (38,64%). Wnioskując, leczenie CBD poprawia ekspresję CB2 i VDR oraz poziom metabolitów witaminy D3, co wiąże się z poprawą hormonów tarczycy, w tym kalcytoniny. Jest to pierwsze doniesienie o poprawie ekspresji CB2 i VDR po leczeniu CBD u zwierząt z indukowanym niedoborem witaminy D3. W związku z tym CBD może być rozważane do stosowania w warunkach niedoczynności tarczycy oraz w celu utrzymania zdrowia kostnego.

Niepsychotropowe kannabinoidy, takie jak kannabidiol (CBD), są pochodzenia roślinnego, pochodzące z rośliny Cannabis sativa (Borrelli 2009). Ludzkie ciało posiada układ endokannabinoidowy (ECS), odpowiedzialny za utrzymanie równowagi energetycznej (homeostazy) w odpowiedzi na stres (Komorowski i Stepień 2007). Układ endokannabinoidowy składa się z trzech składników: endokannabinoidów, receptorów i enzymów. Endokannabinoidy łączą się z określonymi receptorami w organizmie, aby wykonywać określone funkcje. Po wykonaniu swoich funkcji enzymy je rozkładają. ECS bierze udział w wielu procesach w organizmie, m.in. w metabolizmie, przewlekłym bólu, kontroli ruchu, snu, formowaniu mięśni, a także w tworzeniu skóry i nerwów. Każda z tych funkcji przyczynia się do homeostazy, czyli stabilności wewnętrznego środowiska organizmu (Saponaro et al. 2021; Lu and Mackie 2016).

Badania nad wpływem CBD na zaburzenia tarczycy są wciąż we wczesnych fazach, jednak obecność receptorów ECS na tarczycy i w obszarze mózgu kontrolującym funkcję tarczycy jest obiecująca. Zgłoszono również, że receptory witaminy D3 (VDR), receptory kannabinoidowe (CB1R i CB2R) są wyrażane w gruczołach tarczycy. Jedno badanie sugeruje możliwą rolę kannabinoidów w regulacji hormonalnej aktywności tarczycy u szczurów (Porcella et al. 2002), a zwłaszcza receptor CB2 może pełnić funkcję użytecznego biomarkera i potencjalnego celu terapeutycznego w nowotworach tarczycy (Lakiotaki et al. 2015). Zaobserwowano, że CBD wywiera swoje efekty farmakologiczne poprzez oddziaływanie z receptorami kannabinoidowymi (CB1 i CB2). Zarówno receptory CB1, jak i CB2 są wyrażane w nerkach, a endokannabinoidy (np. anandamid) mogą wpływać na hemodynamikę nerkową i wchłanianie sodu w kanalikach nerkowych poprzez aktywację receptora CB1 (Avraham et al. 2011; Ritter et al. 2016). Dlatego CBD może oddziaływać na konkretne cele obecne w wątrobie i nerkach poprzez swój układ receptorowy. Istnieje komunikacja między receptorem witaminy D3 a receptorami tarczycy. Modulacja ekspresji VDR i metabolitów witaminy D3 może zmieniać poziomy i funkcje hormonów tarczycy.

Wiele badań wykazało, że CBD może być pomocny w łagodzeniu objawów często związanych z zaburzeniami tarczycy. Molekularne mechanizmy leżące u podstaw niektórych efektów farmakologicznych CBD są słabo zrozumiane (Boggs et al. 2018) i nadal wymagają pełnego zbadania, mając na uwadze, że farmakologiczne cele dla CBD są liczne i nie w pełni ustanowione, a niektóre są kontrowersyjne. Ponadto, mechanizmy, przez które CBD i witamina D3 wywierają swoje efekty, są różne i bardziej skomplikowane w przypadku jednoczesnego stosowania (Petrescu et al. 2020). Obecnie istnieje niewiele literatury naukowej dotyczącej reakcji CBD pod wpływem diety z niedoborem witaminy D3 (VDD) u szczurów. Dlatego też badanie zostało zaprojektowane w celu zbadania wpływu kannabidiolu (CBD) na poziomy receptorów witaminy D (VDR) i jej metabolitów (25-OH-wit. D3, 1,25-(OH)2-wit. D3) w surowicy, wątrobie i nerkach. Jednocześnie oceniano również wpływ CBD na poziomy hormonów tarczycy i przytarczycy w przypadku zaburzeń wywołanych niedoborem witaminy D3 u samców szczurów rasy Sprague Dawley.

źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9304503/