W ciągu ostatnich kilku lat byliśmy świadkami wzrostu liczby nowych doniesień dotyczących roli kannabinoidów, zarówno syntetycznych, jak i ziołowych, w mechanizmach zapalenia i karcynogenezy. Jednakże pomimo bogactwa danych in vitro i niepotwierdzonych doniesień, brakuje dowodów na to, że kannabinoidy mogą działać jako korzystne leki w leczeniu nieswoistego zapalenia jelit (IBD) lub rozwoju nowotworu przewodu pokarmowego u człowieka. Pewien wgląd w wpływ
marihuany medycznej (zwykle oznaczającej suszone kwiaty) i kannabinoidów na IBD uzyskano dzięki kwestionariuszom i małym badaniom pilotażowym. Jeśli chodzi o raka jelita grubego, dostępne są jedynie dane przedkliniczne. Obecnie Δ<sup>9</sup>-tetrahydrokannabinol (THC) i jego syntetyczne formy, dronabinol i nabilon, stosuje się jako leczenie uzupełniające w celu łagodzenia przewlekłego bólu i spastyczności u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, a także nudności wywołanych chemioterapią . Używanie
marihuany medycznej jest dozwolone tylko w ograniczonej liczbie krajów. Żadna z wymienionych substancji nie jest obecnie wskazana w leczeniu IBD. Niniejsza recenzja stanowi aktualizację naszej wiedzy na temat roli kannabinoidów w zapaleniu jelit i karcynogenezie oraz dyskusję na temat ich potencjalnego zastosowania terapeutycznego.
Korzystne właściwości kannabinoidów w przewodzie żołądkowo-jelitowym (GI) wynikają z faktu, że jelita są wyposażone w układ endokannabinoidowy (ECS), sieć regulacyjną receptorów kannabinoidowych, enzymów i ligandów, które odgrywają kluczową rolę w procesach fizjologicznych, jak i fizjologicznych. procesy patofizjologiczne [ 1 , 2 , 3 , 4 ]. Tak więc w jelitach występuje ekspresja klasycznych receptorów kannabinoidowych 1 i 2 (CB 1 , CB 2 ) oraz niereagujących na kannabinoidy receptorów CB 1 /CB 2 (receptor sprzężony z białkiem G 55 [GPR55], członek podrodziny kanałów kationowych o potencjale przejściowym 1 [TRPV1] oraz receptory gamma i alfa aktywowane przez proliferatory peroksysomów [PPARγ i PPARα]). Ponadto enzymy wytwarzające endokannabinoidy (EC), takie jak specyficzna dla N-acylofosfatydyloetanoloaminy fosfolipaza D i lipaza diacyloglicerolu, oraz enzymy rozkładające EC, takie jak hydrolaza amidów kwasów tłuszczowych (FAAH) i lipaza monoacyloglicerolu (MGL), znajdują się w jelito. CB 1 i CB 2 lokalizują się głównie w nerwach jelitowych, nabłonku jelitowym i komórkach odpornościowych o zmiennej ekspresji [ 5 , 6 , 7 ]. Podczas gdy CB 1 ulega ekspresji na wysokim poziomie w cholinergicznych neuronach jelitowych [ 8 ], CB 2 ulega dużej ekspresji w komórkach odpornościowych [ 9 ].
Anandamid (AEA) i 2-arachidonoiloglicerol (2-AG) to najlepiej opisane EC, które aktywują receptory CB 1 , CB 2 i wyżej wymienione receptory inne niż CB 1 /CB 2 [ 10 , 11 , 12 ]. Oprócz tych składników ECS w przewodzie pokarmowym znaleziono lipidy podobne do EC, głównie N-acyloetanoloaminy, takie jak palmitoiloetanoloamid (PEA) i oleiloetanoloamid. Tam działają na receptory inne niż CB 1 /CB 2 , takie jak GPR55 i GPR119 i wpływają na sygnalizację AEA, zwaną także „efektem otoczenia” [ 13 ]. EC są najprawdopodobniej zaangażowane w liczne mechanizmy regulacyjne, np. utrzymują nienaruszoną barierę nabłonkową [ 14 , 15 ] i utrzymują tolerancję immunologiczną poprzez kontrolowanie ekspansji regulatorowego podzbioru limfocytów T Tr1 i obecność immunosupresyjnych makrofagów CX3CR1hi [ 16 ] . Nieoczekiwanie donoszono o zmianach w poziomach EC i lipidów podobnych do EC u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD) [ 17 ] i rakiem jelita grubego (CRC) [ 18 ]. Nie wiadomo jednak, czy zmiany te rzeczywiście korelują z postępem choroby. Jeśli chodzi o CRC, dane in vitro z linii komórkowych raka okrężnicy przekonująco pokazują antyproliferacyjne działanie kannabinoidów [ 19 ] i w rzeczywistości modele CRC u myszy z nokautem sugerują antyonkogenną rolę co najmniej CB 1 [ 20 , 21 ]. Jednakże w odniesieniu do CB 2 badania na ludzkich pacjentach z CRC pokazują, że jego ekspresja koreluje ze zmniejszonym przeżyciem [ 22 ]. W podobny sposób wykazano, że ekspresja CB 1 koreluje z gorszym współczynnikiem przeżycia w stabilnym mikrosatelitarnym CRC w stadium II [ 23 ]. Dlatego doniesienia z badań na ludziach i eksperymentów są kontrowersyjne co do korzystnej roli ECS w CRC. W poniższych rozdziałach pokrótce podsumowano najnowsze wyniki dotyczące roli ECS i działania kannabinoidów w IBD i CRC, po czym nastąpiła dyskusja na temat potencjalnej terapii kannabinoidami.
Kannabinoidy i IBD
IBD, którego głównymi objawami są wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna (CD), charakteryzuje się przewlekłymi i nawracającymi atakami zapalnymi przewodu pokarmowego [ 24 ]. Chociaż szczegółowe mechanizmy są nadal nieznane, niekontrolowana i źle ukierunkowana odpowiedź immunologiczna przeciwko antygenom drobnoustrojów w połączeniu z predyspozycjami genetycznymi i czynnikami środowiskowymi przyczynia się do wieloczynnikowego pojawienia się choroby [ 24 , 25 ].
Spostrzeżenia z modeli zwierzęcych
Dane funkcjonalne służące do badania roli receptorów kannabinoidowych i ECS w IBD uzyskano głównie z modeli zwierzęcych i wykazały one, że składniki ECS ulegają zmianie podczas eksperymentalnego zapalenia jelit. Zatem doniesienia o podwyższonych poziomach CB 1 , CB 2 i AEA sugerują zwiększoną sygnalizację kannabinoidową w stanach zapalnych [ 26 , 27 , 28 ]. Farmakologiczna aktywacja CB 1 i CB 2 łagodzi eksperymentalne zapalenie jelita grubego [ 28 , 29 , 30 ], natomiast stosowanie antagonistów lub ablacja genetyczna receptorów kannabinoidowych nasila stan zapalny [ 26 , 31 ]. Co więcej, genetyczny niedobór FAAH lub hamowanie FAAH lub MGL ( a w konsekwencji wzrost AEA lub 2-AG) okazały się chronić przed zapaleniem okrężnicy wywołanym przez siarczan dekstranu sodu (DSS) lub kwas trinitrobenzenosulfonowy (TNBS) [ 31,32 , 33 , 34 , 35 , 36 ].
Kilka fitokannabinoidów, a także syntetycznych analogów i związków podobnych do EC wykazało korzystne działanie w zwierzęcych modelach zapalenia jelit. Psychotropowe Δ 9 -tetrahydrokannabinol (THC) i niepsychotropowy kannabidiol (CBD) zmniejszały zapalenie jelita grubego wywołane TNBS w okrężnicy szczura [ 37 ]. W przeciwieństwie do THC, CBD ma wyjątkowo niskie powinowactwo do CB 1 i CB 2 , ale wykazano, że ma antagonistyczne działanie na GPR55 [ 11 ]; Opisano, że CBD działa na PPARγ [ 38 ] i TRPV1 oraz hamuje aktywność FAAH, zmieniając w ten sposób poziomy EC [ 39 , 40 ]. Wykazano także, że wywiera działanie ochronne w modelu zapalenia okrężnicy wywołanego kwasem dinitrobenzenosulfonowym (DNBS) u myszy [ 41 ]. Nowsze prace wykazały, że ekstrakt z Cannabis sativa o wysokiej zawartości CBD, a nie samo CBD, zapewnia ochronę [ 34 ]. Wykazano , że analog CBD O-1602, który również nie ma powinowactwa do CB 1 i CB 2 , ale ma właściwości agonistyczne w stosunku do GPR55 [ 11 ], ma działanie przeciwzapalne w zapaleniu jelita grubego; jednakże nie pośredniczył w nich GPR55 [ 42 ]. Wydaje się, że O-1602 pośredniczy w zmniejszaniu motoryki okrężnicy poprzez GPR55 [ 43 ]. Prace w naszym własnym laboratorium wykazały, że GPR55 może mieć działanie prozapalne, ponieważ antagonista GPR55 i genetyczna delecja genu GPR55 złagodziły zapalenie jelita grubego DSS u myszy [ 44 ]. Wykazano, że kannabigerol, niepsychotropowy fitokannabinoid, łagodzi zapalenie okrężnicy u myszy i zmniejsza wytwarzanie tlenku azotu w makrofagach oraz powstawanie reaktywnych form tlenu w komórkach nabłonka jelitowego [ 45 ]. Innym przeciwzapalnym i niepsychotropowym fitokannabinoidem jest kannabichromen, który, jak wykazano, hamuje inaktywację EC [ 46 ].
Syntetyczny, nieselektywny agonista CB 1 /CB 2 WIN 55,212-2 został niedawno przetestowany w leczeniu zapalenia jelita grubego wywołanego DSS i wykazał właściwości ochronne i przeciwzapalne, które wydają się być przynajmniej częściowo pośredniczone przez hamowanie kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38 [ 47 ] . Innym nieselektywnym agonistą receptora kannabinoidowego ostatnio testowanym w leczeniu zapalenia jelita grubego wywołanego DSS jest HU210 [ 48 ]. Wcześniej wykazano, że ma działanie ochronne w modelu zapalenia okrężnicy wywołanego DNBS [ 26 ], substancja ta utrzymuje integralność funkcji bariery jelitowej niezależnie od receptora Toll-podobnego 4, ale wywołuje pozajelitowe działanie przeciwzapalne zależne od receptora Toll-podobnego 4- za pośrednictwem aktywacji kinazy białkowej p38 aktywowanej mitogenem [ 48 ].
Związek podobny do EC, PEA, jest wytwarzany endogennie w wyniku urazu zapalnego i opisano, że działa poprzez CB1 , CB2 , GPR55, PPARα i TRPV1 [ 49 ]. W kilku modelach chemicznie wywołanego zapalenia okrężnicy u myszy wykazano, że PEA zmniejsza stan zapalny [ 49 , 50 ] i chroni przepuszczalność jelit przez PPARα, CB2 i GPR55 [ 49 ]. Zgodnie z tymi wynikami, hamowanie enzymu degradującego PEA, N-acyloetanoloaminy, hydrolizującej kwaśnej amidazy, zwiększało poziomy PEA, a także chroniło przed zapaleniem jelita grubego [ 51 ]. Ponadto Sarnelli i in. [ 52 ] podali, że hamowanie angiogenezy związanej ze stanem zapalnym przez PEA w modelu DSS było zależne od PPARα. Dodatkowo wykazali, że uwalnianie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego i tworzenie naczyń uległy zmniejszeniu, co doprowadziło do zmniejszenia uszkodzenia błony śluzowej [ 52 ]. Niedawno odkryto, że analog PEA, adelmidrol, wywiera działanie przeciwzapalne, w którym częściowo pośredniczy PPARγ [ 53 ].
Podsumowując, chociaż nadal brakuje szczegółowych mechanizmów działania wszystkich tych związków, dane przedkliniczne są obiecujące i sugerują, że syntetyczne i ziołowe kannabinoidy, inhibitory FAAH i MGL (a w konsekwencji zwiększone poziomy EC i lipidów EC) mogą być przydatne w leczeniu leczyć IBD. Niemniej jednak znalezienie ukierunkowanego leczenia, szczególnie do długotrwałego stosowania i wywołującego niewielkie skutki uboczne, będzie trudne, biorąc pod uwagę, że ECS jest obecny w różnych tkankach całego organizmu i bierze udział w wielu procesach fizjologicznych.
Kannabinoidy i CRC
Obserwacje zmienionych poziomów ekspresji składników ECS w biopsjach nowotworów wskazują na kluczową rolę ECS w rozwoju CRC. W zmianach CRC zwiększył się poziom AEA i 2-AG oraz enzymów odpowiedzialnych za syntezę i degradację EC, co wskazuje na zwiększony metabolizm EC [ 18 , 54 , 55 ]. Jednakże, w porównaniu z sąsiadującą nienowotworową błoną śluzową okrężnicy, stwierdzono, że ekspresja CB 1 jest obniżona w próbkach CRC w wyniku hipermetylacji DNA wysp CpG w regionie promotora CNR1 (gen kodujący CB 1 ) [ 20 , 21 , 56 ] . W ciągu ostatnich lat opublikowano mnóstwo badań przedklinicznych, w których opisano możliwe właściwości przeciwnowotworowe (endo)kannabinoidów, w tym właściwości antyproliferacyjne, proapoptotyczne, antyangiogenne, przeciwmigracyjne i przeciwinwazyjne. Mechanizmy molekularne, dzięki którym kannabinoidy wywierają działanie przeciwnowotworowe, zostały bardzo szczegółowo podsumowane w innym miejscu [ 57 , 58 , 59 , 60 ]. Chociaż dane z testów komórkowych wydają się bardzo obiecujące, dane uzyskane z modeli in vivo są skąpe i tworzą dość skomplikowany obraz. Na przykład leczenie nieselektywnym agonistą CB1 / CB2 HU210 lub CBD zmniejszyło rozwój zmian przednowotworowych w mysich modelach chemicznie wywołanego CRC [ 61 , 62 ]. Podobne wyniki uzyskano zwiększając poziom EC poprzez hamowanie enzymów degradujących FAAH i MGL [ 61 , 63 ]. Jednakże inne badanie wykazało, że blokada sygnalizacji ECS przez zastosowanie antagonisty CB1 SR141716 również zmniejszyła powstawanie zmian przednowotworowych w mysim modelu CRC [ 64 ].
Ostatnio wyszło na jaw, że GPR55, nietypowy receptor kannabinoidowy reagujący na niektóre (endo)kannabinoidy, wywiera działanie sprzyjające rozwojowi nowotworu poprzez zwiększenie masy guza i przerzutów u myszy [ 21 , 65 ]. Podkreśla to pogląd, że ECS i powiązane z nim składniki pełnią różnorodne i często przeciwstawne funkcje oraz że niezbędne jest lepsze zrozumienie podstawowych mechanizmów i interakcji receptorów. Na przykład konieczne będzie uzyskanie większej ilości informacji na temat ich wpływu na populację komórek odpornościowych związaną z nowotworami, tj. mikrośrodowisko nowotworu, zanim kannabinoidy będą mogły zostać przeniesione do kliniki. Ponieważ immunoterapię nowotworową wprowadza się obecnie nawet w przypadku guzów litych [ 66 ], dość niepokojące jest to, że jak dotąd tylko kilka badań dotyczyło wpływu kannabinoidów na mikrośrodowisko guza. Doniesiono, że WIN 55,212-2 (nieselektywny agonista CB1 / CB2 ) i JWH133 (selektywny agonista CB2 ) mają wyraźniejsze działanie przeciwnowotworowe na ksenoprzeszczepy ludzkiego czerniaka u myszy z prawidłową odpornością niż na te wszczepione myszom SCID [ 67 ], co wskazuje, że działanie przeciwnowotworowe (endo)kannabinoidów odbywa się częściowo za pośrednictwem komórek odpornościowych. Jednak inne badanie wykazało, że THC hamuje reaktywność immunologiczną gospodarza przeciwko rakowi płuc u myszy, promując w ten sposób wzrost nowotworu [ 68 ]. To odkrycie zostało potwierdzone przez Hegde i in. [ 69 ], którzy podali, że podawanie THC spowodowało masową ekspansję komórek supresorowych pochodzących z szpiku, heterogennej populacji komórek o silnych właściwościach immunosupresyjnych. Dodatkowo niedawno wykazaliśmy, że skład komórek odpornościowych obecnych w nowotworach jelita grubego u myszy z niedoborem GPR55 był zmieniony w porównaniu z myszami typu dzikiego [ 21 ].
Podsumowując, wydaje się, że wpływ (endo)kannabinoidów na nowotwory jest znacznie bardziej zróżnicowany, niż obecnie szacuje się na podstawie obiecujących danych in vitro. Dlatego możemy potrzebować bardziej dokładnych badań podstawowych na temat interakcji ECS z przedziałem odpornościowym nowotworu przed rozpoczęciem badań klinicznych z kannabinoidami lub medyczną marihuaną jako metodą leczenia przeciwnowotworowego.
Czy kannabinoidy są opcją terapeutyczną w przypadku zapalenia i nowotworu przewodu pokarmowego?
Konopie indyjskie /kannabinoidy w IBD
Zapalenie jelit jest wysoce podatne na leczenie kannabinoidami, co udokumentowano w przypadku IBD u ludzi nie tylko niepotwierdzonymi doniesieniami, ale, co ważne , także kilkoma badaniami kwestionariuszowymi [ 70,71,72,73 ] , a także badaniami obserwacyjnymi i prospektywnymi badaniami klinicznymi [ 70,71,72,73 ] , 74 , 75 , 76 , 77 ]. Wiele kwestionariuszy ujawniło, że pacjenci z IBD często samoleczą się konopiami indyjskimi, aby złagodzić ból brzucha i biegunkę. Jednak długotrwałe używanie konopi indyjskich nie zawsze może być korzystne. Ankieta przeprowadzona przez Storr i in. [ 72 ] wykazali, że używanie konopi indyjskich przez ponad 6 miesięcy było silnym czynnikiem predykcyjnym konieczności przeprowadzenia operacji u pacjentów z CD. Badania prospektywne również wykazały mieszane wyniki dotyczące skuteczności leczenia kannabinoidami u pacjentów z IBD. Podczas gdy małe badanie z udziałem 21 pacjentów z CD wykazało, że krótkotrwałe stosowanie (8 tygodni) konopi indyjskich bogatych w THC spowodowało obniżenie wskaźników aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna u prawie wszystkich pacjentów [ 76 ], inne badanie wykazało, że 2-miesięczne leczenie w umiarkowanej CD z niepsychoaktywnym CBD nie było korzystne [ 78 ]. Dodatkowo przeprowadzono eksperymenty na ludzkich tkankach okrężnicy, które dostarczyły informacji na temat przydatności terapii IBD opartej na kannabinoidach. Wykorzystując próbki tkanek okrężnicy od pacjentów z IBD i wyrostków robaczkowych, Couch i in. [ 79 ] wykazali, że inkubacja z CBD i PEA zapobiegała wytwarzaniu cytokin zapalnych odpowiednio poprzez szlaki CB2 i TRPV1 oraz poprzez PPARα. Inne badanie z użyciem eksplantatów od pacjentów z IBD wykazało, że ekstrakt z konopi indyjskich tłumił ekspresję cyklooksygenazy-2 i metaloproteinazy-9 [ 80 ]. Autorzy opisali kwas Δ 9 -tetrahydrokannabinolowy jako aktywny, niepsychotropowy składnik przeciwzapalny ekstraktu, który może być przydatny w leczeniu IBD zamiast CBD.
Podsumowując, badania te sugerują, że leczenie konopiami indyjskimi i kannabinoidami rzeczywiście może złagodzić stan zapalny w IBD, ale najprawdopodobniej zależy to od dawki, sposobu stosowania, a w konsekwencji stężenia w tkance, które można osiągnąć za pomocą kannabinoidów. Jednak wadą jest to, że leczenie kannabinoidami aktywującymi receptor CB 1 wiąże się z psychotropowymi skutkami ubocznymi. THC i jego pochodne mogą powodować zawroty głowy, senność, euforię i halucynacje w wyniku aktywacji CB 1 w mózgu [ 81 ]. Problem ten można obejść, stosując kannabinoidy działające obwodowo, co wydaje się wysoce prawdopodobne, biorąc pod uwagę znaczną obecność ECS w jelitach. Jednakże na motorykę przewodu pokarmowego duży wpływ ma ośrodkowa CB 1 [ 82 ], a obwodowo ograniczeni agoniści CB 1 /CB 2 podani dootrzewnowo nie poprawili stanu zapalnego w eksperymentalnych modelach zapalenia jelit [ 83 , 84 ]. Zamiast tego działały ochronnie, gdy były stosowane do komory mózgowej [ 84 ]. Ponadto niedobór CB 1 w nerwie błędnym spowalnia motorykę przewodu pokarmowego [ 85 ]. Obserwacje te wskazują, że obwodowa aktywacja receptorów kannabinoidowych może nie być wystarczająca do złagodzenia stanu zapalnego przewodu pokarmowego i że centralna aktywacja receptorów kannabinoidowych jest konieczna do pełnego procesu gojenia. Oś jelitowo-mózgowa również może odgrywać ważną rolę w tym procesie.
Inną opcją minimalizacji niepożądanych skutków psychotropowych podczas leczenia zapalenia przewodu pokarmowego może być wybór niższej dawki kannabinoidów. Z badań przedklinicznych wiadomo, że stosowanie niskich dawek THC poprawia działanie np. na miażdżycę [ 86 ] i funkcje poznawcze [ 87 ]. U pacjentów z przewlekłym zespołem górnego neuronu ruchowego leczenie nabilonem w dawce 1 mg/dzień znacząco zmniejszyło ból [ 88 ]. Co ważne, w tym badaniu nabilon był dobrze tolerowany. Badanie kliniczne przeprowadzone na starszych pacjentach z demencją wykazało również, że niskie dawki THC (0,75 mg dwa razy dziennie) są bezpieczne i dobrze tolerowane; nie było różnic w odczuwaniu „haju” pomiędzy grupą otrzymującą lek i grupą placebo [ 89 ]. Ze względu na znaczącą ekspresję CB 1 w mózgu, jelitowym układzie nerwowym i nabłonku jelit, leczenie małymi dawkami kannabinoidów w IBD może aktywować receptory kannabinoidowe zarówno ośrodkowo, jak i obwodowo, przyczyniając się w ten sposób do gojenia się ran, przywrócenia funkcji barierowych i rozluźnienia jelit.
Wreszcie, inhibitory enzymów degradujących EC podnoszą poziomy EC i są odpowiednie do leczenia zapalenia przewodu pokarmowego. Na podstawie wyników badań przedklinicznych można stwierdzić, że inhibitory MGL mogą być obiecującymi kandydatami do leczenia IBD [ 32 ], ale również inhibitory FAAH okazały się skuteczne w łagodzeniu eksperymentalnego zapalenia jelit [ 35 ]. Jednakże przełożenie tych skutków na choroby przewodu pokarmowego u ludzi jest opóźnione, szczególnie w przypadku inhibitorów FAAH, ponieważ badania kliniczne zostały wstrzymane ze względu na incydent z BIA 10-2474 [ 90 ]. Ponadto możliwość wystąpienia sercowo-naczyniowych skutków ubocznych inhibitorów FAAH może również ograniczać ich stosowanie u ludzi [ 91 , 92 , 93 ].
Konopie indyjskie /kannabinoidy w CRC
Korzystne działanie kannabinoidów na CRC znane jest jedynie z eksperymentów na myszach. Nokaut CB 1 u myszy Apc Min/+ i C57BL/6 [ 20 , 21 ] powoduje, w zależności od zastosowanego modelu, zwiększone obciążenie nowotworem w jelicie cienkim i okrężnicy, co wskazuje na supresorową rolę CB 1 w CRC. Natomiast CB 2 powiązano z postępem CRC [ 22 , 94 ], co utrudnia ustalenie jasnego uzasadnienia leczenia kannabinoidami u ludzi CRC. Niezbędnych jest zatem więcej danych przedklinicznych na temat roli CB 2 w doświadczalnym CRC, aby stworzyć podstawę do przełożenia wyników eksperymentalnych na praktykę kliniczną. Ponieważ kannabinoidy zostały zatwierdzone do leczenia wymiotów i nudności u pacjentów chorych na nowotwory poddawanych chemioterapii, z obserwacji tych pacjentów możemy dowiedzieć się, czy przeciwwymiotne leczenie kannabinoidami wpływa na progresję nowotworu podczas chemioterapii. W tym kontekście należy wspomnieć, że połączenie THC z CBD skutecznie zwiększa śmierć komórek i migrację linii komórkowych szpiczaka mnogiego w synergii z karfilzomibem, inhibitorem proteasomu, stosowanym w leczeniu szpiczaka mnogiego [ 95 ]. Temat terapii kannabinoidami w CRC został również poruszony w niedawnym artykule redakcyjnym [ 63 ].
Wniosek
Eksperymentalne modele zapalenia jelit pokazują, że pomocne może być leczenie kannabinoidami. Również w modelach eksperymentalnych CRC wykazano , że CB 1 ma działanie ochronne. Jednakże jeśli chodzi o mechanizmy działania, wiadomo, że kannabinoidy mogą przekazywać sygnał wieloma szlakami, najprawdopodobniej w sposób oparty na ligandach [ 96 ]. Pomimo przytłaczającej ilości danych wskazujących, że kannabinoidy mają właściwości przeciwnowotworowe in vitro, dane in vivo potwierdzające ich działanie są nieliczne. Niektóre receptory reagujące na kannabinoidy, takie jak GPR55, wykazały nawet właściwości prozapalne i prokarcynogenne. Zatem ze względu na złożoność mechanizmów w obrębie ECS, korzystny wpływ fitokannabinoidów i syntetycznych kannabinoidów na ludzi nie zawsze jest pewny. Ponadto psychotropowe działanie THC i syntetycznych agonistów CB 1 w dalszym ciągu utrudnia ich szersze zastosowanie, czego można uniknąć poprzez strategie takie jak stosowanie kannabinoidów w małych dawkach z minimalnymi efektami ośrodkowymi lub stosowanie ligandów receptorów kannabinoidowych działających obwodowo. Każde podejście ma wady i wiele pytań. Z pewnością potrzebne są duże badania kliniczne, aby stworzyć solidne wytyczne dotyczące bezpieczeństwa, skuteczności, dawkowania, drogi, formy stosowania i skutków ubocznych kannabinoidów. Mamy nadzieję, że w najbliższej przyszłości dane kliniczne zapewnią podstawę do tego, czy konopie indyjskie lub kannabinoidy mogą stać się wartościowymi lekami, przynajmniej w leczeniu IBD. W przypadku CRC zajmie to z pewnością więcej czasu.
źródło: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8489318/